【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种杂环化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、细胞凋亡是一种细胞程序性死亡的过程，以清除体内衰老、多余或功能失调的细胞，对于多细胞生物的发育和稳态调控至关重要。逃避细胞凋亡是肿瘤的主要特征之一，并且靶向细胞凋亡对多种类型肿瘤的治疗也被证实是有效的。
2、bcl-2蛋白是一类细胞抗凋亡蛋白，其通过线粒体凋亡途径参与细胞凋亡过程。bcl-2蛋白在多种血液性肿瘤和实体瘤中高表达，从而成为肿瘤细胞逃避凋亡的手段，在包括肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。目前bcl-2已被证实是一个有效的药物靶标。目前bcl-2的药物所治疗的疾病为血液性肿瘤和实体瘤，其中，血液性肿瘤适应症包括慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、华氏巨球蛋白血症(wm)、多发性骨髓瘤(mm)、骨髓异常增生综合征(mds)以及包括t细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)等在内的非霍奇金淋巴瘤(nhl)；实体瘤适应症包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胰腺癌等临床上复发难治性实体瘤。
3、同时，抗凋亡蛋白bcl-2的抑制剂因其具有促凋亡的作用机制，已被证实具有广泛的药物联用潜能，已被证实bcl-2抑制剂可与细胞毒类药物、抗凋亡蛋白mcl-1类抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(btk)、度胺类免疫调节剂、cd20抗体、mdm2抑制剂、bcr-abl抑制剂、mek激酶抑制剂、cdk4/6抑制剂以及多种酪氨酸激酶抑制剂等具有良好的联用效果。
4、目前上市的
技术实现思路
1、本专利技术人在研究bcl-2抑制剂的过程中，偶然发现本专利技术的化合物具有bcl-2抑制活性。基于此，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种结构新颖的杂环化合物，且其对bcl-2、bcl-2-g101v、bcl-2-d103y具有优异的抑制活性。
2、本专利技术的第一方面，提供一种式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，
3、
4、其中，
5、环a1选自：5-15元杂芳基、c6-c15芳基、5-6元杂芳基并c5-c6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯并c5-c6环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳基、-5-15元杂芳基-w-、-c6-c15芳基-w-、-5-6元杂芳基并c5-c6环烷基-w-、-5-6元杂芳基并5-6元杂环基-w-、-苯并c5-c6环烷基-w-、-苯并5-6元杂环基-w-或-苯并5-6元杂芳基-w-，且w选自：-nh-、-c(＝o)-nh-、-c(＝o)-n(nh2)-或-c(＝o)-nh-nh-；其中，上述各基团中的h任选地被1、2、3或4个ra取代；
6、x1、x2、x3、x4、x5、x6和x7各自独立地选自：n、ch或cr3；
7、x8选自：ch2、nh、o或s；其中，上述基团中的h任选地被1或2个ra取代；
8、n1和n2各自独立地选自：1、2或3；
9、每一r3各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、c1-c6烷基羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10-c1-c6烷基、-nr10-c6-c10芳基、-ch2-c6-c10芳基、-o-c6-c10芳基、-s-c6-c10芳基或-chr10-c6-c10芳基；其中，上述各基团中的h任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、氧代基(＝o)、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基；
10、l1、l2和l3各自独立选自：键、-c(＝o)-nh-、-nh-、o、c1-c8烷基、c1-c10烷氧基、c1-c10烷氨基、-c1-c10烷基-c(＝o)-nh-、-c1-c10烷基-nh-c(＝o)-、-c1-c10烷基-nh-c(＝o)nh-、-c1-c10烷基-oc(＝o)-nh-、-c1-c10烷基-c(＝o)-、-c1-c10烷基-c(＝o)-c1-c10烷基-或-c1-c10烷基-nh-；其中，上述各基团中的h任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个ra取代；
11、r1选自：c6-c10芳基、5-12元杂芳基、5-6元杂芳基并c5-c6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯并c5-c6环烷基或苯并5-6元杂芳基；其中，上述各基团中的h任选地被1、2、3或4个ra取代；
12、r2选自：氢、卤素、氰基、羟基、c1-c6烷基羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c5-c15环烷基、5-15元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，上述各基团中的h任选地被1、2、3或4个ra取代；
13、每一ra各自独立地选自：h、卤素、氰基、羟基、氨基、c1-c6烷基羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nr10-c1-c6烷基、-nr10-c6-c10芳基、-ch2-c6-c10芳基、-o-c6-c10芳基、-s-c6-c10芳基或-chr10-c6-c10芳基；其中，上述各基团中的h任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、氧代基(＝o)、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基；
14、每一r10各自独立地选自：h、卤素、氰基、羟基、c1-c6烷基羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；其中，上述各基团中的h任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、氧代基(＝o)、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。
15、在另一优选例中，环a1选自：苯环、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基、5-6元杂芳基并c5-c6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯并c5-c6环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳基、-5-15元杂芳基-w-、-c6-c15芳基-w-、-5-6元杂芳基并c5-c6环烷基-w-、-5-6元杂芳基并本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，环A1选自：苯环、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基、5-6元杂芳基并C5-C6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯并C5-C6环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳基、-5-15元杂芳基-W-、-C6-C15芳基-W-、-5-6元杂芳基并C5-C6环烷基-W-、-5-6元杂芳基并5-6元杂环基-W-、-苯并C5-C6环烷基-W-、-苯并5-6元杂环基-W-或-苯并5-6元杂芳基-W-，且W选自-NH-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-N(NH2)-或-C(＝O)-NH-NH-；优选地，环A1选自：苯环、吡啶环、吡嗪环、更优选地，环A1选自：
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，L2选自：优选地，L2选自：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，R1选自：苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并C5-C6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯并C5-C6环烷基或苯并5-6元杂芳基；优选地，R1选自：苯环、吡啶环或其中，上述各基团中的H任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-6元杂环基和-NR10-C1-C6烷基；更优选地，R1选自：
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，其具有式II所示的结构，
7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，
8.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，其具有式III所示的结构，
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物；和药学可接受稀释剂或载体。
11.一种如权利要求1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物或如权利要求10所述的药物组合物在制备治疗BCL-2、BCL-2-G101V或BCL-2-D103Y相关的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述疾病为血液性肿瘤和/或实体瘤；
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，环a1选自：苯环、5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基、5-6元杂芳基并c5-c6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯并c5-c6环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳基、-5-15元杂芳基-w-、-c6-c15芳基-w-、-5-6元杂芳基并c5-c6环烷基-w-、-5-6元杂芳基并5-6元杂环基-w-、-苯并c5-c6环烷基-w-、-苯并5-6元杂环基-w-或-苯并5-6元杂芳基-w-，且w选自-nh-、-c(＝o)-nh-、-c(＝o)-n(nh2)-或-c(＝o)-nh-nh-；优选地，环a1选自：苯环、吡啶环、吡嗪环、更优选地，环a1选自：
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，其具有选自下组的一个或多个特征：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，l2选自：优选地，l2选自：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其特征在于，r1选自：苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并c5-c6环烷基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、苯并c5-c6环烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：白海云，吕志俭，楼洋，苏明波，钟利，高安慧，
申请(专利权)人：百极弘烨南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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