一种抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种Bcl

【技术实现步骤摘要】
一种抗凋亡蛋白BCL
‑
2抑制剂、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一类可抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)抗凋亡蛋白BCL
‑
2抑制剂、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是由外部通路和内部通路共同调控。细胞凋亡与许多人类疾病的发生发展密切相关，抑制凋亡与肿瘤等疾病的产生有关。
[0003]Bcl
‑
2家族蛋白包括抗凋亡蛋白如BCL
‑
2、BCL
‑
XL和MCL
‑
1等，和促进凋亡蛋白，如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax等。在一些恶性肿瘤中，抗凋亡Bcl
‑
2家族成员被发现出现上调，并与疾病分期和预后相关。因此，Bcl
‑
2蛋白被作为潜在药物治疗靶点进行研究，是近年来抗肿瘤药物研究的热点。
[0004]已知，Bcl
‑
2蛋白表达可作为肿瘤如慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小细胞肺癌(SCLC)不良预后的独立指标。在另一些肿瘤，如结肠癌中，Bcl
‑
2抑制剂Venetoclax(ABT
‑
199)已经被FDA批准上市，也有很多文献或专利报道了Bcl
‑
2抑制剂如Nature Medicine(2013),19(2),202
‑
210；WO2021208963A /WO2021173523A/WO2020140005A2/WO2019210828A1等。但随着BCL
‑
2抑制剂的使用，部分患者接受Bcl
‑
2抑制剂治疗后出现耐药。BCL
‑
2的基因出现G101V突变和D103Y突变，降低BCL
‑
2抑制剂的疗效(Cancer Discov.2019,9,342
‑
353)。亟需寻找更加适合BCL
‑
2抑制剂耐药患者的治疗。
[0005]因此，亟需开发疗效更好、稳定性更高、安全性更优异，且对突变细胞株更加有效的新型Bcl
‑
2抑制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种新颖的、未见文献报道的具有可抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)家族蛋白的化合物或其光学异构、立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及制备治疗从抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)中获益的疾病(比如过度增殖性疾病，如癌症和炎症，以及免疫和自身免疫疾病)、障碍或病症的药物中的应用。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了如式I所示的化合物，或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐，
[0008][0009]*标注的C为R构型或者S构型；
[0010]环A选自：不存在、3
‑
10元环烷基、4
‑
10元环烯基、5
‑
10元环炔基、4
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环；所述的杂环基、杂芳环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；
[0011]R2选自：氢、氘、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C1‑
C8烷氧基、环烷基、4
‑
10元杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧代、氰基、硝基、
‑
OR
g
、
‑
SR
g
、
‑
S(O)R
g
、
‑
SO2R
g
、
‑
C(O)R
g
、
‑
C(O)OR
g
、
‑
C(O)NR
h
R
i
、
‑
OC(O)R
g
、
‑
NR
h
R
i
、
‑
NR
h
C(O)R
i
、
‑
NR
h
C(O)NR
i
R
h
、
‑
NR
h
C(O)OR
g
、
‑
NR
h
S(O)NR
i
R
h
、
‑
NR
h
SO2NR
i
R
h
、
‑
P(O)R
h
R
i
、卤代的C1‑
C8烷基、卤代的C1‑
C8烷氧基、卤代的C1‑
C8环烷基、羟基取代的C1‑
C8烷基、羟基取代的C1‑
C8烷氧基；当2个R2在同一个原子上时可以成3
‑
6元螺环，在相邻原子上可以成3
‑
8元并环；
[0012]Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；
[0013]R7选自：H、卤素(优选为F)、C1‑
C8烷基、卤代的C1‑
C8烷基、环烷基、烷氧基；
[0014]L2选自：化学键、
‑
NR
a
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
；
[0015]L3选自：
‑
C(O)NR8SO2‑
；
[0016]R8选自：H、C1‑
C8烷基、
‑
R
P
OC(O)R
q
、
‑
R
p
OC(O)OR
q
、
‑
R
p
OC(O)NR
q
R
s
、
‑
R
p
COOR
q
；
[0017]R
p
、R
q
、R
s
各自独立的选自：H、C1‑
C8烷基、3
‑
10元环烷基、4
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有如下通式(I)所示的结构：或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；*标注的C为R构型或者S构型；环A选自：不存在、3
‑
10元环烷基、4
‑
10元环烯基、5
‑
10元环炔基、4
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环；所述的杂环基、杂芳环含有1至4个选自N、O、S的杂原子；R2选自：氢、氘、
‑
C1‑
C8烷基、
‑
C2‑
C8烯基、
‑
C2‑
C8炔基、
‑
C1‑
C8烷氧基、环烷基、4
‑
10元杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、氧代、氰基、硝基、
‑
OR
g
、
‑
SR
g
、
‑
S(O)R
g
、
‑
SO2R
g
、
‑
C(O)R
g
、
‑
C(O)OR
g
、
‑
C(O)NR
h
R
i
、
‑
OC(O)R
g
、
‑
NR
h
R
i
、
‑
NR
h
C(O)R
i
、
‑
NR
h
C(O)NR
i
R
h
、
‑
NR
h
C(O)OR
g
、
‑
NR
h
S(O)NR
i
R
h
、
‑
NR
h
SO2NR
i
R
h
、
‑
P(O)R
h
R
i
、卤代的C1‑
C8烷基、卤代的C1‑
C8烷氧基、卤代的C1‑
C8环烷基、羟基取代的C1‑
C8烷基、羟基取代的C1‑
C8烷氧基；当2个R2在同一个原子上时可以成3
‑
6元螺环，在相邻原子上可以成3
‑
8元并环；Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR7、N；R7选自：H、卤素、C1‑
C8烷基、卤代的C1‑
C8烷基、环烷基、烷氧基；L2选自：化学键、
‑
NR
a
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
；L3选自：
‑
C(O)NR8SO2‑
；R8选自：H、C1‑
C8烷基、
‑
R
p
OC(O)R
q
、
‑
R
p
OC(O)OR
q
、
‑
R
p
OC(O)NR
q
R
s
、
‑
R
p
COOR
q
；R
p
、R
q
、R
s
各自独立的选自：H、C1‑
C8烷基、3
‑
10元环烷基、4
‑
10元杂环基、芳基、5
‑
10杂芳基；所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基可进一步的被C1‑
C8烷基、3
‑
10元环烷基、4
‑
10元杂环基、芳基、5
‑
10杂芳基取代；R3选自：R
10
选自：氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、卤代的烷基；其中，R
10
可取代在碳或氮原子上；
环B选自：5
‑
12元的螺杂环基；环C选自：环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；X选自：CR
b
R
c
、NR
b
；o选自0、1、2、3、4；p选自0、1、2、3；q选自0、1、2、3；r选自0、1、2、3；s选自0、1、2、3；t选自0、1、2、3；R
a
、R
b
、R
c
各自独立的选自：H、氘、卤素、C1‑
C8烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；所述的烷基、环烷基、杂芳基、芳基可以进一步被一个或者多个R
d
取代基取代；R
d
选自：H、氘、卤素、C1‑
C8烷基、烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合双环基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、稠合双环基可以进一步被一个或者多个Re取代基取代，当2个R
e
在同一个原子上可以成3
‑
6元螺环，在相邻原子上可以成3
‑
8元并环；Re选自：H、氘、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、氧代、氨基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲砜基、芳基、杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基可进一步被一个或者多个R
m
取代；当2个R
m
在同一个原子上可以成3
‑
6元螺环，在相邻原子上可以成3
‑
8元并环；R4选自：H、卤素、C1‑
C8烷基、卤代的C1‑
C8烷基、环烷基、烷氧基；R5选自：H、氘、卤素、C1‑
C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；R6选自：H、氘、卤素、C1‑
C8烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；L1选自：化学键、NR
f
、O；R
f
选自：H、C1‑
C8烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基；R1选自：氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、
‑
OR
g
、
‑
SR
g
、烷基
‑
R
g
、NH(CH)R
g
、
‑
C(O)R
g
、
‑
S(O)R
g
、
‑
SO2R
g
、
‑
C(O)OR
g
、
‑
OC(O)R
g
、
‑
NR
h
R
i
、C(O)N(R
h
)R
i
、
‑
N(R
h
)C(O)R
i
、
‑
NR
h
C(O)NR
i
R
h
、
‑
NR
h
C(O)OR
g
、
‑
NR
h
S(O)NR
i
R
h
、
‑
NR
h
SO2NR
i
R
h
、
‑
P(O)R
h
R
i
，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个R
j
取代；R
g
、R
h
、R
i
、R
j
选自：氢、氘、C1‑
C8烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个R
m
取代；R
m
选自：氢、氘、C1‑
C8烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基可进一步被1个或者多个R
r
取代；R
r
选自：氢、氘、C1‑
C8烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰、杂环基、烷氨基、烷羰基、烷氧羰基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、卤代烷基、环烷基、螺环
基、烯基、炔基、硝基、羧基、酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兴国，苏明波，吴一哲，高安慧，周星露，钟利，胡苗，黄景来，景杭辉，朱建荣，
申请(专利权)人：百极弘烨南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：