一种大环JAK抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种大环JAK抑制剂及其应用。具体地，本发明专利技术涉及如式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，也涉及所述化合物的药物组合物以及其作为JAK抑制剂，以及在制备预防和/或治疗与JAK，尤其是JAK3相关疾病的药物中的医药用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
一种大环JAK抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种大环JAK抑制剂及应用。

技术介绍

[0002]蛋白激酶(PK)是调控多种重要生物过程的一组酶，其构成了人最大的酶家族之一，所述生物过程尤其包括细胞激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。已经表明在许多人类疾病中涉及激酶活性异常，这些疾病包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0003]Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶，其在细胞因子信号传递过程中起重要作用。JAK家族包括四个成员JAK1、JAK2、JAK3及酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK通常与细胞因子受体成对缔合作为均二聚体或杂二聚体。细胞因子与其受体结合，引起受体分子的二聚化，与受体偶联的JAKs相互接近并通过交互的酪氨酸残基磷酸化作用而活化。JAK家族通过JAK-STAT(信号转导与转录活化因子)通路将细胞因子介导的信号传递至细胞中。
[0004]信号转导和转录激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)是一组能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白。作为JAKs的下游底物，STATs可以在外界信号的刺激下，发生酪氨酸磷酸化从而被激活，随后转入细胞核调节基因的转录。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。
>[0005]许多异常的免疫应答，如过敏、哮喘、(异体)移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症等自身免疫性疾病，骨髓增生失调，白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤，它们的调节都与JAK/STAT信号通路有关。
[0006]研究表明，在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和癌症的治疗方法的开发提供了前景。JAK激酶的抑制也有助于皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤敏化的治疗。已经上市的有辉瑞的托伐替尼(Toficitinib)，用于治疗类风湿性关节炎；以及Incyte的鲁索替尼，用于治疗骨髓纤维化以及急性移植物抗宿主病。
[0007]然而，目前已有的一些JAK酶抑制剂也存在一些明显的毒副作用，例如一些JAK抑制剂容易引起以下副作用：感染，包括肺炎、病毒感染(如带状疱疹感染)、细菌感染、放线菌感染(分枝杆菌感染)、真菌感染、免疫力下降(如NK细胞减少)以及贫血。在美国，甚至因为部分严重的副作用而得到黑框警示(Black box)，这些严重的副作用包括，例如急性肺结核、侵入性真菌感染、细菌感染、以及部分淋巴瘤或其它肿瘤。研究表明，目前已有的JAK抑制剂往往对JAK1和JAK3均有抑制活性。不同于其他JAKs的广泛表达，JAK3只表达在造血系统中，因此人们通常认为选择性抑制JAK3的功能能够达到安全有效的免疫效果。
[0008]然而，研究表明，JAKs家族激酶负责调节众多信号通路。由于JAK1和JAK3是常见的γ-链细胞因子受体复合物的组成部分，这导致开发对JAK3具有高选择性的抑制剂存在很大的难度。
[0009]因此，目前本领域迫切需要研发出Janus激酶或相关激酶的抑制剂，尤其是对JAK3具有高选择性的抑制剂。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种JAK或相关激酶的抑制剂，尤其是对JAK3具有高选择性的抑制剂。
[0011]本专利技术的第一方面，提供一种式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，
[0012][0013]式中，
[0014]X1、X2、X3和X4各自独立地选自下组：N、C或C-R
d
；且X1、X2、X3和X4中有0、1、2、3个为N；
[0015]或者，当X1为C-R
d
时，R
d
与X2稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0016]或者，当X2为C-R
d
时，R
d
与X1稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0017]或者，当X3为C-R
d
时，R
d
与X4稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0018]或者，当X4为C-R
d
时，R
d
与X3稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0019]A选自下组：-C(＝O)N-R
b
、-C(＝O)O-、-SO2N(R
b
)-、-C(＝O)N-R
b-SO
2-、O、S；其中，R
b
选自下组：H、取代或未取代C1-C6烷基；
[0020]B选自取代或未取代的下组基团：键、C(R
c
)2、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基、(CH2)m-R'-；各R
c
独立地选自下组：H、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环烷基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；R'独立地选自取代或未取代的下组基团：5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；
[0021]X选自取代或未取代的下组基团：键、C(R
c
)2、(CH2)m-O-、C(＝O)O-、O、N-R
b
、S、SO、SO2、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；
[0022]R5、R6、R7、R8、R9、R
10
和R
d
各自独立地选自下组：H、D、卤素、氨基、胺基、硝基、羟基、巯
基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基或-OR
11
；其中，R
11
选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；
[0023]或者R5和R6与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0024]或者R8和R9与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0025]或者R9和R
10
与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0026](CH2)n和(CH2)m中的H原子可以任选地被一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，式中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自下组：N、C或C-R
d
；且X1、X2、X3和X4中有0、1、2、3个为N；或者，当X1为C-R
d
时，R
d
与X2稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，当X2为C-R
d
时，R
d
与X1稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，当X3为C-R
d
时，R
d
与X4稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，当X4为C-R
d
时，R
d
与X3稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；A选自下组：-C(＝O)N-R
b
、-C(＝O)O-、-SO2N(R
b
)-、-C(＝O)N-R
b-SO
2-、O、S；其中，R
b
选自下组：H、取代或未取代C1-C6烷基；B选自取代或未取代的下组基团：键、C(R
c
)2、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基、(CH2)m-R'-；各R
c
独立地选自下组：H、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-10元杂环烷基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；R'独立地选自取代或未取代的下组基团：5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；X选自取代或未取代的下组基团：键、C(R
c
)2、(CH2)m-O-、C(＝O)O-、O、N-R
b
、S、SO、SO2、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；R5、R6、R7、R8、R9、R
10
和R
d
各自独立地选自下组：H、D、卤素、氨基、胺基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基或-OR
11
；其中，R
11
选自取代或未取代的下组基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；或者R5和R6与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者R8和R9与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R9和R
10
与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；(CH2)n和(CH2)m中的H原子可以任选地被一个或多个R
a
取代；m为1、2、3、4或5；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：D、卤素、氨基、胺基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；如无特别说明，上述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环烷基、环烷基、杂芳基、芳基可进一步任选地被1个或多个R
a
取代，其中，各R
a
独立地选自下组：卤素、氨基、胺基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环烷基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基。2.如权利要求1所述的式I化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，其具有式I'所述的结构：式中，Q选自取代或未取代的下组基团：(CH2)m-R'-、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；其中，R'独立地选自取代或未取代的下组基团：5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：D、卤素、氨基、胺基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；X、m、n、A、X1、X2、X3、X4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
定义如权利要求1所述。3.如权利要求1所述的式I化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，其具有式II所示的结构：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
各自独立地选自下组：H、D、卤素、氨基、胺基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：百极弘烨南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：