Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种Bcl

【技术实现步骤摘要】
Bcl
‑
2蛋白凋亡诱导剂及应用


[0001]本专利技术涉及一类可抑制抗凋亡B细胞淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)家族蛋白的化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症，以及免疫和自身免疫疾病。

技术介绍

[0002]细胞凋亡通过两条不同的通路实现调控，即外部通路和内部通路。外部通路，由细胞表面死亡受体介导，内部通路涉及B细胞淋巴瘤
‑
2(Bcl
‑
2)家族蛋白。Bcl
‑
2家族蛋白包括抗凋亡蛋白如BCL
‑
2、BCL
‑
XL和MCL
‑
1等，和促进凋亡蛋白，如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax等。
[0003]抗凋亡Bcl
‑
2家族成员被发现在肿瘤细胞中出现上调，并与疾病分期和预后相关。因此，Bcl
‑
2蛋白被作为潜在药物治疗靶点进行研究，这些靶点包括Bcl
‑
2和Bcl
‑
XL。Bcl
‑
2蛋白表达可作为肿瘤如慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小细胞肺癌(SCLC)不良预后的独立指标。在另一些肿瘤，如结肠癌中，Bcl
‑
XL的表达与疾病程度和分期相关，在肝细胞癌中，Bcl
‑
XL的表达可以作为预后的独立指标。
[0004]Bcl
‑
2抑制剂在文献中已有报道，如WO 2011149492A/CN110546151A/WO2020140005A2/WO2019210828A1等，公开了一种细胞凋亡诱导剂，但是许多都存在半衰期较短或者毒性较大等问题。
[0005]研究报道，部分患者接受Bcl
‑
2抑制剂治疗后出现耐药。BCL
‑
2的基因出现G101V突变和D103Y突变，降低BCL
‑
2抑制剂的疗效(Cancer Discov.2019,9,342
‑
353)。亟需寻找更加适合BCL
‑
2抑制剂耐药患者的治疗。
[0006]因此，亟需开发疗效更好、稳定性更高、安全性更优异，且对突变细胞株更加有效的新型Bcl
‑
2抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及一类新化合物、其药学可接受的盐及其药物组合物，以及作为药物的应用。
[0008]一种化合物，具有通式(I)所示的结构：
为CR9时，n为1、2、3、4；
[0023]o选自0、1、2、3、4；
[0024]p选自0、1、2；
[0025]q选自0、1、2、3；
[0026]r选自0、1、2、3、4、5；
[0027]s选自0、1、2、3、4、5；
[0028]t选自0、1、2、3、4；
[0029]u选自0、1、2、3、4；
[0030]环A0选自环烷烃、环烯烃基、桥环、杂环烷基、杂环烯烃基、芳基或者杂芳基；
[0031]R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’
、R9各自独立的选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、OR
g
、SR
g
、烷基
‑
R
g
、NH(CH2)R
g
、C(O)R
g
、S(O)R
g
、SO2R
g
、C(O)OR
g
、OC(O)R
g
、NR
h
R
i
、C(O)N(R
h
)R
i
、N(R
h
)C(O)R
i
、
‑
P(O)R
h
R
i
，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个R
j
取代；R7可取代在氮杂吲哚片段的碳、氮原子上；
[0032]两个R2、R3、R5、R6或者R7基团可成环形成环烷基、杂环烷基，并可进一步1个或者多个R
k
取代；
[0033]R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
和R
k
可各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个R
m
取代；
[0034]R
m
选自氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基。
[0035]一种化合物，具有通式(II)所示的结构：
[0036][0037]或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；
[0038]其中：
[0039]m选自0、1、2、3；
[0040]Z选自(CH2)
u
、NH、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、N(H)C(O)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)N(H)、N(H)C(O)S，或氢、氘、烷基、螺环基、桥环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、OR
a
、SR
a
、烷基
‑
R
a
、NH(CH2)R
a
、C(O)R
a
、S(O)R
a
、SO2R
a
、C(O)OR
a
、OC(O)R
a
、NR
b
R
c
、C(O)N(R
b
)R
c
、N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
P(O)R
b
R
c
，所述的烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个R
d
取代；
[0041]R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有通式(I)所示的结构：或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中：m选自0、1、2、3；Z选自(CH2)
u
、NH、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、N(H)C(O)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)N(H)、N(H)C(O)S，或氢、氘、烷基、螺环基、桥环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、OR
a
、SR
a
、烷基
‑
R
a
、NH(CH2)R
a
、C(O)R
a
、S(O)R
a
、SO2R
a
、C(O)OR
a
、OC(O)R
a
、NR
b
R
c
、C(O)N(R
b
)R
c
、N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
P(O)R
b
R
c
，所述的烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个R
d
取代；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烯基、环烷基、桥环基、螺环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个R
e
取代；Re选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代烷羟基、卤代烷氨基、环烷基；X选自NR8、CR8R8’
、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2；其中：X和Z可能成环B或不成环；当形成B环时，与X相连的虚线表示为化学键；当B为开环时，与X相连的虚线表示为不存在；当形成B环时，R2可取代在Z上，也可取代在Z跟X之间的任一原子上；当B为开环时，R2取代在X上；Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR9、N；且：当Y1、Y2、Y3至少一个为N时，n为0、1、2、3、4；当Y1、Y2、Y3同时为CH时，X和Z成环B，且n为2、3、4；当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR9，且R9不为H，另一个Y1/Y2/Y3为CR9时，n为1、2、3、4；o选自0、1、2、3、4；p选自0、1、2；
q选自0、1、2、3；r选自0、1、2、3、4、5；s选自0、1、2、3、4、5；t选自0、1、2、3、4；u选自0、1、2、3、4；环A选自烷基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’
、R9各自独立的选自氢、氘、烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、OR
g
、SR
g
、烷基
‑
R
g
、NH(CH2)R
g
、C(O)R
g
、S(O)R
g
、SO2R
g
、C(O)OR
g
、OC(O)R
g
、NR
h
R
i
、C(O)N(R
h
)R
i
、N(R
h
)C(O)R
i
、
‑
P(O)R
h
R
i
，所述的烷基、桥环基、螺环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个R
j
取代；R7可取代在氮杂吲哚片段的碳、氮原子上；两个R2、R3、R5、R6或者R7基团可成环形成环烷基、杂环烷基，并可进一步1个或者多个R
k
取代；R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
和R
k
各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、螺环基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被1个或者多个R
m
取代；R
m
选自氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、杂环烷基。2.一种化合物，其特征在，具有通式(II)所示的结构：或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐；其中：m选自0、1、2、3；Z选自(CH2)
u
、NH、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、N(H)C(O)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)N(H)、N(H)C(O)S，或氢、氘、烷基、螺环基、桥环基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或者杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、OR
a
、SR
a
、烷基
‑
R
a
、NH(CH2)R
a
、C(O)R
a
、S(O)R
a
、SO2R
a
、C(O)
OR
a
、OC(O)R
a
、NR
b
R
c
、C(O)N(R
b
)R
c
、N(R
b
)C(O)R
c
、
‑
P(O)R
b
R
c
，所述的烷基、环烯基、桥环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个R
d
取代；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立的选自氢、氘、烷基、螺环基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、羧基、酰胺、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代羟烷基、卤代烷氨基、环烷基、环烯基、桥环基、杂环基、螺环基、芳基或者杂芳基，所述的烷基、环烯基、环烷基、桥环基、螺环基、杂环基、芳基或者杂芳基可进一步被一个或者多个R
e
取代；Re选自氢、氘、烷基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、氧代、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氨基、卤代烷羟基、卤代烷氨基、环烷基；X为NR8或CR8R8’
；其中：X和Z可能成环B或不成环；当形成B环时，与X相连的虚线表示为化学键；当B为开环时，与X相连的虚线表示为不存在；当形成B环时，R2可取代在Z上，也可取代在Z跟X之间的任一原子上；当B为开环时，R2取代在X上；Y1、Y2、Y3各自独立的选自CR9、N；且：当Y1、Y2、Y3至少一个为N时，n为0、1、2、3、4；当Y1、Y2、Y3同时为CH时，X和Z成环B，且n为2、3、4；当Y1、Y2、Y3其中两个为CH时，另一个Y1/Y2/Y3为N或CR9，且R9不为H，另一个Y1/Y2/Y3为CR9时，n为1、2、3、4；o选自0、1、2、3、4；p选自0、1、2；q选自0、1、2、3；r选自0、1、2、3、4、5；s选自0、1、2、3、4、5；...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兴国，苏明波，吴一哲，高安慧，周星露，钟利，胡苗，黄景来，景杭辉，金欣欣，朱建荣，
申请(专利权)人：百极弘烨南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：