一种JAK2抑制剂及应用制造技术

本发明专利技术提供了一种JAK2抑制剂及应用，具体地，本发明专利技术涉及如式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，也涉及所述化合物的药物组合物以及其作为JAK抑制剂，以及在制备预防和/或治疗与JAK，尤其是JAK2相关疾病的药物中的医药用途。尤其是JAK2相关疾病的药物中的医药用途。尤其是JAK2相关疾病的药物中的医药用途。

【技术实现步骤摘要】
一种JAK2抑制剂及应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种JAK2抑制剂及应用。

技术介绍

[0002]蛋白激酶(PK)是调控多种重要生物过程的一组酶，其构成了人最大的酶家族之一，所述生物过程尤其包括细胞激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。已经表明在许多人类疾病中涉及激酶活性异常，这些疾病包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0003]Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶，其在细胞因子信号传递过程中起重要作用。JAK家族包括四个成员JAK1、JAK2、JAK3及酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK通常与细胞因子受体成对缔合作为均二聚体或杂二聚体。细胞因子与其受体结合，引起受体分子的二聚化，与受体偶联的JAKs相互接近并通过交互的酪氨酸残基磷酸化作用而活化。JAK家族通过JAK-STAT(信号转导与转录活化因子)通路将细胞因子介导的信号传递至细胞中。
[0004]信号转导和转录激活子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)是一组能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白。作为JAKs的下游底物，STATs可以在外界信号的刺激下，发生酪氨酸磷酸化从而被激活，随后转入细胞核调节基因的转录。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。
[0005]许多异常的免疫应答，如过敏、哮喘、(异体)移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症等自身免疫性疾病，骨髓增生失调，白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤，它们的调节都与JAK/STAT信号通路有关。
[0006]研究发现，在大于90％的真性红细胞增多症患者和约50％的原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症患者中，确定了JAK2假激酶结构域V617F的点突变。在Ph阴性慢性髓系白血病、慢性髓系单核细胞白血病、巨核细胞性急性髓性白血病的发病和青少年髓系单核细胞白血病中也发现了该突变(10-20％)。JAK2假激酶结构域中的其他突变(包括Arg683的点突变)已在大约20％的唐氏综合征相关的急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病中检测到。
[0007]目前，市场上已有四种JAK抑制剂，但它们都属于泛JAK抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2表现出不同程度的选择性。在JAK抑制剂中，对JAK2缺乏选择性会导致一些副作用，特别是感染风险增加。因此，本领域需要开发靶向JAK，特别是JAK2激酶的小分子抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种新型靶向JAK的抑制剂，这种抑制剂对JAK，尤其是JAK2具有选择性抑制作用，从而具备临床意义和应用前景。
[0009]本专利技术的第一方面，提供一种式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药
学上可接受的盐、前药或溶剂化物，
[0010][0011]式中，
[0012]X1、X2、X3和X4各自独立地选自下组：N、C或C-R
d
；且X1、X2、X3和X4中有0、1、2、3个为N；
[0013]或者，当X1为C-R
d
时，R
d
与X2稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0014]或者，当X2为C-R
d
时，R
d
与X1稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0015]或者，当X3为C-R
d
时，R
d
与X4稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0016]或者，当X4为C-R
d
时，R
d
与X3稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0017]X选自下组：键、CR
b
R
c
、C(＝O)O-、O、N-R
b
、S、SO、SO2、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；
[0018]R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地选自下组：H、D、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；
[0019]或者R3和R4与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0020]或者R5和R6与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0021]或者R
b
和R
c
与其连接的C原子一起形成＝O、或取代或未取代的C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基；
[0022](CH2)n中的H原子可以任选地被一个或多个R
a
取代；
[0023]n为1、2、3、4、5、6、7或8；
[0024]如无特别说明，所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：D、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；
[0025]如无特别说明，上述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环烷基、环烷基、杂芳基、芳基可进一步任选地被1个或多个R
a
取代，其中，各R
a
独立地选自下组：卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6
烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环烷基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基。
[0026]在另一优选例中，n为1、2、3、4或5。
[0027]在另一优选例中，X1为N。
[0028]在另一优选例中，X2为N。
[0029]在另一优选例中，X3为N。
[0030]在另一优选例中，X4为N。
[0031]在另一优选例中，所述的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中，部分为选自下组的基团：部分为选自下组的基团：
[0032]其中，
[0033]Y1和Y2各自独立地选自下组：CR
b
R
c
、N-R
b
、O、S；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，式中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自下组：N、C或C-R
d
；且X1、X2、X3和X4中有0、1、2、3个为N；或者，当X1为C-R
d
时，R
d
与X2稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，当X2为C-R
d
时，R
d
与X1稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，当X3为C-R
d
时，R
d
与X4稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者，当X4为C-R
d
时，R
d
与X3稠合形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X选自下组：键、CR
b
R
c
、C(＝O)O-、O、N-R
b
、S、SO、SO2、C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基、5-12元亚杂芳基、C6-C12亚芳基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地选自下组：H、D、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；或者R3和R4与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R5和R6与它们连接的C原子一起形成取代或未取代的5-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者R
b
和R
c
与其连接的C原子一起形成＝O、或取代或未取代的C3-C10亚环烷基、3-10元亚杂环基；(CH2)n中的H原子可以任选地被一个或多个R
a
取代；n为1、2、3、4、5、6、7或8；如无特别说明，所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：D、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基；如无特别说明，上述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环烷基、环烷基、杂芳基、芳基可进一步任选地被1个或多个R
a
取代，其中，各R
a
独立地选自下组：卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、
氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-10元杂环烷基、C3-C10环烷基、5-12元杂芳基、C6-C12芳基。2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其特征在于，部分为选自下组的基团：部分为选自下组的基团：其中，Y1和Y2各自独立地选自下组：CR
b
R
c
、N-R
b
、O、S；R
A
、R
B
、R
C
和R
D
各自独立地选自下组：H、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、砜基、亚砜基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、甲酰基、甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：百极弘烨南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：