杂环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种杂环化合物及其制备方法和应用，具体地，本发明专利技术公开一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其可用于预防和/或治疗BCL

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其是涉及一种杂环化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]细胞凋亡是一种细胞程序性死亡的过程，以清除体内衰老、多余或功能失调的细胞，对于多细胞生物的发育和稳态调控至关重要。逃避细胞凋亡是肿瘤的主要特征之一，并且靶向细胞凋亡对多种类型肿瘤的治疗也被证实是有效的。
[0003]BCL
‑
2蛋白是一类细胞抗凋亡蛋白，其通过线粒体凋亡途径参与细胞凋亡过程。BCL
‑
2蛋白在多种血液性肿瘤和实体瘤中高表达，从而成为肿瘤细胞逃避凋亡的手段，在包括在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。目前BCL
‑
2已被证实是一个有效的药物靶标。目前BCL
‑
2的药物所治疗的疾病为血液性肿瘤和实体瘤，其中，血液性肿瘤适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、华氏巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓异常增生综合征(MDS)以及包括T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等在内的非霍奇金淋巴瘤(NHL)；实体瘤适应症包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胰腺癌等临床上复发难治性实体瘤。
[0004]同时，抗凋亡蛋白BCL
‑
2的抑制剂因其具有促凋亡的作用机制，已被证实具有广泛的药物联用潜能，已被证实BCL
‑
2抑制剂可与细胞毒类药物、抗凋亡蛋白MCL
‑
1类抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(BTK)、度胺类免疫调节剂、CD20抗体、MDM2抑制剂、BCR
‑
ABL抑制剂、MEK激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂以及多种酪氨酸激酶抑制剂等具有良好的联用效果。

技术实现思路

[0005]本专利技术人在研究BCL
‑
2抑制剂的过程中，偶然发现本专利技术的化合物具有BCL
‑
2抑制活性。基于此，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种结构新颖的杂环化合物，且其具有BCL
‑
2抑制活性。
[0006]本专利技术的第一方面，提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，
[0007][0008]其中，
[0009]环A为3
‑
15元含氮杂环基，优选为9
‑
15元含氮杂环基；
[0010]X为C、N或CR
10
；
[0011]Y为N、NR
10
、CR
10
或CR
10
R'
10
；
[0012]Z为C、N或CR
10
；
[0013]W为C、N或CR
10
；
[0014]R1为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
10元杂芳基或
‑
(CR
13
R7)
q
‑
NR8R9；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；
[0015]R
13
和R7各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；
[0016]R8和R9各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；
[0017]或者，R8、R9以及与其连接的N原子共同形成3
‑
12元杂环基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述3
‑
12元杂环基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；
[0018]或者，相邻环原子上的任意两个R1以及与它们连接的原子共同形成C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；
[0019]环Het1为5
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基；优选地，环Het1为5
‑
6元杂芳基；其中，所述5
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
6元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；
[0020]R2为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、
‑
NH(C1
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物，其中，环A为3
‑
15元含氮杂环基，优选为9
‑
15元含氮杂环基；X为C、N或CR
10
；Y为N、NR
10
、CR
10
或CR
10
R'
10
；Z为C、N或CR
10
；W为C、N或CR
10
；R1为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基、5
‑
10元杂芳基或
‑
(CR
13
R7)
q
‑
NR8R9；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；R
13
和R7各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；R8和R9各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；或者，R8、R9以及与其连接的N原子共同形成3
‑
12元杂环基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述3
‑
12元杂环基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；或者，相邻环原子上的任意两个R1以及与它们连接的原子共同形成C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；环Het1为5
‑
10元杂环基或5
‑
10元杂芳基；优选地，环Het1为5
‑
6元杂芳基；其中，所述5
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基或5
‑
6元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；R2为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、
‑
NH(C1
‑
C6烷基)、
‑
N(C1
‑
C6烷基)2、羧基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；
环Het2为5元杂环基或5元杂芳基；其中，所述5元杂环基或5元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；R3、R4、R
10
和R'
10
各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、
‑
NH(C1
‑
C6烷基)、
‑
N(C1
‑
C6烷基)2、羧基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；优选地，R3和R4各自独立地为C1
‑
C3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；或者，R3、R4以及与它们连接的环原子共同形成C3
‑
C12碳环基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C1
‑
C3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C3
‑
C12碳环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；R5和R6各自独立地为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R取代；R为H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、
‑
NH(C1
‑
C6烷基)、
‑
N(C1
‑
C6烷基)2、羧基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C12环烷基、3
‑
12元杂环基、C6
‑
C10芳基或5
‑
10元杂芳基独立地任选被1
‑
3个R'取代；R'为D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、取代或未取代C1
‑
C6烷基、取代或未取代C2
‑
C6烯基、取代或未取代C2
‑
C6炔基、取代或未取代C3
‑
C12环烷基、取代或未取代3
‑
12元杂环基、取代或未取代C6
‑
C10芳基或者取代或未取代5
‑
10元杂芳基；其中，所述取代是指被选自下组的1
‑
3个基团取代：D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、C1
‑
C6烷基、卤代C1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：吕志俭，苏明波，白海云，钟利，高安慧，
申请(专利权)人：百极弘烨南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：