一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术提供了一种式I所示的四取代烯烃化合物、药物组合物及其制备方法和应用。该类化合物作为良好的雌激素受体(ER)降解剂，可以预防或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病优选为癌症，特别是乳腺癌。腺癌。腺癌。腺癌。

【技术实现步骤摘要】
一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用
[0001]本申请要求2021年10月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111194595.5，专利技术名称为“一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于医药领域，涉及一种四取代烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用。

技术介绍

[0003]雌激素是一种由内分泌系统分泌的类固醇类激素，在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统和中枢神经系统中发挥重要的作用。雌激素信号通路中一个重要的蛋白是雌激素受体(ER)，其是一种配体激活的转录调节蛋白，通过与内源性雌激素的相互作用，介导多种生物效应的诱导，内源性雌激素包括17β
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雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种亚型，即雌激素受体α(ERα、ESR1和NR3A)和雌激素受体β(ERβ、ESR2和NR3b)，其为细胞核受体家族中的一员，与细胞核受体的结构很相似。
[0004]ERα是由6个功能结构域(命名为A
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F)组成，4个主要的功能区，N端A/B域的功能区具有非配体依赖的转录激活功能区AF
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1。AF
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1具有组成性激活活性，通过与基础转录因子、复合因子和其它转录因子的作用激活靶标基因的转录，该区域有多个磷酸化位点，AF
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1的作用依赖于蛋白的磷酸化。C域组成的DNA结合结构域(DBD)具有高度的保守性，包含2个锌指结构域，能特异性的结合到靶标DNA上，同时该结构域对受体的二聚化具有重要的作用。D域为铰链区，链接DBD和配体结构域(LBD)，保守性较低(两亚型间的同源性仅30％)。C端的E域组成配体结合域(LBD)，该结构域决定ER与雌激素、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体下调剂)等配体的特异性结合。LBD具有配体依赖的转录激活功能区AF
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2，与AF
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1协同作用发挥ER受体激活靶基因转录的功能。同时，LBD是受体发生二聚化的关键部位。(Tzukerman，et al.，Mol.Endocrinologv，1994，8:21
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30)
[0005]ERα主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ERβ主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。约70％的乳腺癌患者中表达ER或黄体酮受体，表明此肿瘤细胞的生长为激素依赖性的，其他的肿瘤如卵巢癌和子宫内膜癌的生长也对ERα具有依赖性；同时在内分泌肿瘤如肾上腺皮质肿瘤、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌，消化道系统肿瘤如结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌，以及肺癌中都表达ERα和ERβ。对于这些疾病的治疗可以通过各种方式来抑制ER信号传导，包括拮抗配体和ER的结合，拮抗或下调ERα，阻断雌激素的合成等。针对如乳腺癌细胞内雌激素
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雌激素受体信号通路的内分泌疗法(Endocrine Therapy，ET)，因其危害性最小，疗效显著，己经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。
[0006]临床上内分泌疗法主要包含以下三种治疗方法：芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor，AI)，选择性雌激素受体调节剂(Selective estrogen receptor modulator，
SERM)和选择性雌激素受体降解剂Selective estrogen receptor degraders，SERDs)等。早期的芳香化酶抑制剂(第一代，第二代)靶点选择性低，毒副作用大；经过多年的研究，第三代芳香化酶抑制剂大大提高了其选择性，解决了早期芳香化酶抑制剂的问题而得到了广泛的应用。其中，来曲唑等己作为一线药物用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。选择性雌激素受体调节剂(SERM)直接作用于雌激素受体以阻断此信号通路，疗效显著，应用历史较长。其中，他莫昔芬是最具有代表性的选择性雌激素受体调节剂，作为优先推荐使用的一线药物，他莫昔芬用于预防和治疗雌激素受体阳性乳腺癌表现出显著的临床疗效。目前上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等。尽管芳香化酶抑制剂来曲唑以及选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面表现了良好的疗效，但是，随着两类药物的应用，雌激素受体阳性乳腺癌针对芳香化酶抑制剂以及选择性雌激素受体调节剂的耐药性问题也表现的越来越突出。
[0007]最近报道，雌激素受体alpha基因(ESRl)的突变可能是转移性ER阳性的乳腺癌患者产生耐药性的原因之一(Toy et al.,Nat.Genetic 2013,45:1439
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1445；Li,S.et al Cell Rep.4,1116
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1130(2013))。然而论述的可能的耐药性机制中，肿瘤的生长存在ER依赖性，因此选择性下调ERα的机制，是一种阻滞ERα活性介导早期的、转移性和耐药性癌症的较好方法。选择性雌激素受体下调剂(Selective estrogen receptor down
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regulator,SERD)体现出了特有的优越性。机理上，选择性雌激素受体下调剂桔抗雌激素受体功能，可大大加速乳腺癌细胞内(正常的或者变异的)雌激素受体的泛素化降解，彻底阻断雌激素/雌激素受体信号通路，达到抑制正常的或者耐药性乳腺癌细胞生长增殖的目的。
[0008]研究表明，选择性雌激素受体下调剂可有效抑制耐荷尔蒙的乳腺癌细胞的增殖，唯一上市的选择性雌激素受体下调剂氟维司群(Fulvestrant)在治疗耐荷尔蒙疗法的乳腺癌上表现出了良好的效果，验证了选择性雌激素受体下调剂的独特优势。但是，氟维司群本身存在很多问题，如因为其PK性质很差，其口服生物利用度为零；同时，氟维司群又有较高的血液清除率。由于以上原因，这个药物只能通过肌肉注射给药。然而，因为其强亲酯性结构，肌肉注射给药的氟维司群在组织分布上也存在严重问题；氟维司群在临床上只有约50％乳腺癌患者表现出了临床响应。因此，研发有口服生物利用度的选择性雌激素受体下调剂是亟需的医疗需求。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于公开一种四取代烯烃类雌激素受体α降解剂，提供一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中：
[0012]W为CH或N；
[0013]Y为O，S，CH2或NH；
[0014]Z为氨基或3
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8元含1
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3个O、S或N的杂环烷基，所述氨基、杂环烷基任选的被一个或多个卤素、烃基、卤代烃基、羟烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代；Z优选为氨基或3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：其中：W为CH或N；Y为O，S，CH2或NH；Z为氨基或3
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8元含1
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3个O、S或N的杂环烷基，所述氨基、杂环烷基任选的被一个或多个卤素、烃基、卤代烃基、羟烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代；Z优选为氨基或3
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8元含N的杂环烷基，所述氨基、杂环烷基任选的被一个或多个卤素、C1
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C12烷基、C1
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C12卤代烷基、C1
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C12羟烷基取代；R1为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R2为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；每个R3相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、磺酰烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；每个R4相同或不同，彼此独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、磺酰烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；m为0、1、2、3；n为0、1、2、3、4、5；k为0、1、2、3、4、5、6。2.根据权利要求1所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1优选为卤素，更优选为氟原子。3.根据权利要求1或2所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3优选为氢原子，R4优选为氢原子。4.根据权利要求1至3任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I所示的化合物结构如式II所示：
其中，W为CH或N；Y为O，S，CH2或NH；Z为氨基或3
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8元含1
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3个O、S或N的杂环烷基，所述氨基、杂环烷基任选的被一个或多个卤素、烃基、卤代烃基、羟烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基取代；Z优选为氨基或3
‑
8元含N的杂环烷基，所述氨基、杂环烷基任选的被一个或多个卤素、C1
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C12烷基、C1
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C12卤代烷基、C1
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C12羟烷基取代；R2为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；k为0、1、2、3、4、5、6。5.根据权利要求1至4任一项所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄悦，傅东林，傅啸云，林岱宗，王国成，王思勤，金磊，
申请(专利权)人：长春金赛药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：