【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化合物领域，具体涉及p53-y220c选择性小分子重激活剂化合物、药物组合物及其用途。
技术介绍
1、肿瘤是一系列相关疾病的集合，其特征是肿瘤细胞不受控制地增殖，并可能转移到全身各处。肿瘤细胞增殖离不开原癌基因和抑癌基因，基因突变可导致二者异常激活或活性抑制，进一步促进不受控制的细胞分裂。tp53作为著名的抑癌基因，被称为“基因组卫士”。tp53属于p53样转录因子家族，包括三个成员tp53、tp63和tp73基因，分别编码p53、p63和p73三种蛋白质。它们结构相似：dna结合结构域几乎相同，均可与相似的dna特异性序列结合，调节相同基因和一些不同基因的转录；c端结构域在大小、序列和功能上各不相同，调节dna结合和转录，介导蛋白相互作用；n末端序列至少编码两个不同的转录激活结构域。同p53相似，p63也是一个关键的转录因子，通过诱导细胞凋亡以应答dna损伤，作用于颅骨、面部、四肢和中枢神经系统，参与全身鳞状细胞上皮的产生和再生。纤毛上皮细胞的产生则需要p73，作用于雄性生殖细胞、免疫系统、听力系统、气管、肺、中枢神经系统等。
2、p53抑癌因子主要分布于细胞核浆，作为细胞应激的感受器，可应答于多种细胞应激，包括紫外线辐射、缺氧、癌基因激活和dna损伤等。p53激活后以四聚体形式与特定的dna序列结合，介导下游的基因转录，通过多种机制抑制癌症进展，如包括调控细胞周期，凋亡，衰老，干细胞分化，代谢(降低糖合成)，ros和线粒体，dna损伤修复等。p53可以激活参与上述途径的蛋白质，包括例如fas/a
3、由于其在肿瘤抑制中的关键作用，tp53基因是人类癌症中最常发生突变的基因，近50％恶性肿瘤中存在p53突变。与其他抑癌基因如rb1，apc,pten等的突变相反，大多数tp53突变是错义突变，比例高达75％。错义突变大多位于p53的dna结合结构域，导致dna识别和结合所需的蛋白序列异常折叠。p53可能发生突变的氨基酸位点有很多，如vall43、hisl68、argl75、tyr220、gly245、arg248、arg299、phe270、arg273和arg282。相应地，可以废除野生型p53活性的p53突变包括，例如，r175h、y220c、g245s、r248q、r248w、r273h和r282h。这些p53突变既可以扭曲dna结合位点的结构，也可破坏其热力学稳定性。tp53突变后通过纯合子缺失(loss of homozygousity)的形式失去野生型p53的抑癌转录活性；通过杂合子缺失的形式表现为显性负性作用(dominant negative effects)，以及功能获得性作用(gain of function)如增加与p63和p73的结合等特征，从而促进肿瘤发生发展。因此，突变的p53蛋白可以被看作是一组异质蛋白，具有不同程度的正常肿瘤抑制功能的丧失和致癌特性的获得(gof)。
4、尽管不同p53突变体的活性不同，tp53错义突变体可以看作为原癌基因，促进肿瘤迁移、耐药导致预后不良，从而成为药物开发的治疗靶点。其中，致癌的p53 y220c突变体展现出特别合适的小分子稳定剂开发的典型结构。它是在癌症中发现的第九大最常见的p53错义突变，全球每年约10万例新发癌症病例。tyr220突变为cys会在p53 dbd表面形成一个狭窄的疏水性裂缝，从而降低其热稳定性约为4kcal/mol。野生型p53是中等稳定的，在44℃熔化变性，而y220c突变蛋白在生理条件的体温下就迅速从折叠状态展开变性，有效地消除了p53野生型的抑癌信号并驱动肿瘤发生。重要的是，y220c突变引起的疏水性裂缝远离参与dna识别或蛋白质相互作用的p53蛋白表面，从而允许在不干扰其与天然dna底物结合的情况下开发小分子药物。y220c突变体是一种温度敏感突变体，在较低的温度下与dna结合，在体温下变性。当小分子化合物选择性地与p53-y220c突变体结合后，该化合物可以稳定y220c突变体，以减少p53蛋白质在体温下变性的可能性，将p53从未折叠状态转变为折叠状态，恢复p53的野生型构象及转录活性。
5、研究表明已有若干小分子可与y220c突变体的疏水裂隙结合，如pk083，pk7088，pk5196，pc14586等，但仍存在起效浓度较高，因此不能排除是否是脱靶(off-target)的作用。因此，仍需开发更优的小分子从而更特异的与y220c突变体结合，更好的恢复p53野生型的结构与转录活性，更有效的抑制肿瘤。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种式(i)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，
4、r1、r2相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、c1-12烷基、c1-12烷氧基；
5、r3选自h、c1-12烷基；
6、x1选自nrx11、crx12、o、s；
7、x2选自nrx21、crx22、o、s；
8、rx11、rx21相同或不同，其不存在或彼此独立地选自h、无取代或任选被一个、两个或更多个rx1a取代的下列基团：c1-12烷基、c3-12环烷基；每个rx1a相同或不同，彼此独立地选自h、氰基、羟基、氨基、氧代(＝o)、卤素；
9、rx12、rx22相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、氰基、无取代或任选被一个、两个或更多个rx1b取代的下列基团：c1-12烷基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基；每个rx1b相同或不同，彼此独立地选自h、氰基、羟基、氨基、氧代(＝o)、卤素；
10、x3、x4相同或不同，彼此独立地选自c或n，且x3和x4不同时为n；
11、表示单键或双键；
12、环a选自c6-14芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环；
13、y不存在或者选自无取代或任选被一个、两个或更多个ry6取代的下列基团：-c(＝o)-ry1、-s(＝o)-ry2、-s(＝o)2-ry3、-p(＝o)(ry4)(ry5)、-s(＝o)(＝nh)-ry7、-s(＝o)(＝nry8)-ry7、-c1-6烷基-s(＝o)2-ry3、-c1-6烷基-s(＝o)(＝nh)-ry7、-c1-6烷基-s(＝o)(＝nry8)-ry7、-c1-6烷基-c(＝o)-ry1；ry1、ry2、ry3、ry4、ry5、ry7、ry8、ry9、ry10相同或不同，彼此独立地选自h、c1-12烷基、c1-12烷氧基、卤代c1-12烷基、卤代c1-12本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，环A选自C6-10芳环、5-10元杂芳环或5-10元杂环；例如苯环、吡啶环、2,3-苯并呋喃、苯并噻唑、2,3-二氢苯并呋喃、
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，环E选自C6-10芳环、5-10元杂芳环、C3-8环烷烃环、3-8元杂环；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，Rz选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rz1取代的下列基团：5-10元杂环基、C5-10环烷基；
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下所示的结构：
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
8.权利要求1-7任一项所述
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中的至少一种。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1、r2、r3相同或不同，彼此独立地选自h、c1-6烷基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，环a选自c6-10芳环、5-10元杂芳环或5-10元杂环；例如苯环、吡啶环、2,3-苯并呋喃、苯并噻唑、2,3-二氢苯并呋喃、
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，环e选自c6-10芳环、5-10元杂芳环、c3-8环烷烃环、3-8元杂环；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，rz选自无取代或任选被一个、两个或更多个rz1取代的下列基团：5...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆标，杨方龙，耿开骏，王思勤，金磊，
申请(专利权)人：长春金赛药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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