一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型嘧啶类衍生物及其制备方法和医药应用。更具体地说，这些化合物可作为治疗增生性病症及其它与各种激酶表达异常有关的疾病的药物。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症及其它与RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。本发明专利技术的新型嘧啶类的结构如通式(I)所示，其中，R1,R2,R3，L1,L2和X的定义见说明书。和X的定义见说明书。和X的定义见说明书。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种新型嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。具体地，涉及一种具有抑制激酶高表达的野生肿瘤珠或者相应激酶突变的肿瘤细胞株生长的新型嘧啶类衍生物的制备方法。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症、及其它与RET、FGHR、PDGFR、VEGFR等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。此外，本专利技术涉及含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。化疗在肿瘤的治疗过程中，仍然是肿瘤治疗的重要手段之一。尤其是肿瘤的小分子靶向治疗以及与其他方法联合治疗，正发挥越来越重要的作用。在众多的靶向治疗药物中，作用于RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR抑制剂受到广泛关注。
[0003]RET是一种神经元生长因子受体络氨酸激酶,同时也是一个跨膜的糖蛋白。RET由位于10号染色体上的原癌基因RET(REarranged durIng TransfectIon)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。
[0004]RET和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemIn)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs
‑<br/>GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK
‑
STAT、PKA、PKC等等。((1)Maria Grazia Borrello,Elena Ardini,Laura D Locati,Angela Greco,Lisa Licitra&amp;Marco A PIerotti(2013).RET Inhibition:ImplicatIons in cancer therapy.Expert Opinion on Therapeutic Targets,17:4,403
‑
419)(2)Samuel A.Wells,Jr,Furio Pacini,Bruce G.Robinson,and Massimo Santoro.Multiple Endocrine Neoplasia Type 2and Familiai Meduliary Thyroid Carcinoma:An Update.J Clin Endocrinol Metab 98:3149
–
3164,2013)。
[0005]RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是RET突变直接或间接的激活了RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％
‑
10％的乳头状甲状腺癌患者存在RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在RET点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1
‑
2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B
‑
RET较为多见。
[0006]这些事实都说明治疗RET持续激活相关的肿瘤的一个理想治疗手段。RET抑制剂的研究受到广泛重视，也取得了较快的发展。其中，以Pralsetinib(WO2017011776A1 Array Loxo 292)、SelpercatInIb(WO2017079140A1 Blu667)为代表的RET抑制剂先后获得FDA批准上市，用以不分瘤种的各种相关融合肿瘤的治疗并且取得了成功。从而又鼓舞着其它各
种不同的开发尝试。((1)Lucille Lopez
‑
Delisle,C
é
cIle Pierre
‑
Eug
è
ne,Caroline Louis
‑
Brennetot,Didier Surdez,Virginie Raynal,Sylvain Baulande,Valentina Boeva,Sandrine Grosset
ê
te
‑
Laiami,Val
é
rie Combaret,Michel Peuchmaur6,Olivier Delattre,Isabelle Janoueix
‑
Lerosey.Activated ALK signals through the ERK
–
ETV5
–
RET pathway to drive neuroblastoma oncogenesis.Oncogene(2018)37:1417
–
1429.(2)WO 2014/141187A1.RET Kinase Inhibitors May Treat Cancer and Gastrointestinal Disorders.(3)MInsoo Song.Progress In Discovery of KIF5B
‑
RET Kinase Inhibitors for the Treatment of Non
‑
Small
‑
Cell Lung Cancer.Miniperspective.J.Med.Chem.2015,58,3672
‑
3681.)
[0007][0008]如前所述，以RET为靶点的激酶抑制剂的研究开发，在治疗融合肿瘤方面，分别取得了较大的成功，为广大患者带来福音。但是，以RET为核心而与其它基因发生融合的肿瘤，所占的比例仍然较小(Alexander Drilon,Zishuo I.Hu,Gillianne G.Y.Lai&amp;Daniel S.W.Tan Targeting RET
‑
driven cancers:lessons from evolving preclinical and clinical landscapes.Nature Reviews Clinical Oncology volume15,2018,151
–
167)。显然，如果能够同时有效抑制RET的各种基因融合将是一种有效的选择。另一方面，几乎所有的激酶靶点，耐药性始终是主要存在问题。因此，本领域对更多的RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR激酶抑制剂，仍然有巨大的社会需求。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的之一在于公开一种新型嘧啶类衍生物。这类化合物作用与RET、TRK、FGHR、PDGF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶类衍生物，其特征在于，所述嘧啶类衍生物可用通式(I)表示的化合物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：在上述通式(I)中，R1选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、C3
‑
C8环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、烷基醚基、杂烷基醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、
‑
CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1
‑
C8直链或者支链烷基；Y选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
CO
‑
NH、
‑
NH
‑
CO、
‑
烷基
‑
CO
‑
NH
‑
、
‑
烷基
‑
NH
‑
CO
‑
，
‑
烷基
‑
NH
‑
，
‑
烷基
‑
O
‑
、氮氧六元环；所述烷基为C1
‑
C8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；R2选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基；所述烷基为C1
‑
C8直链或者支链烷基；L1选自：
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
；L2选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、
‑
CO
‑
NH
‑
，
‑
烷基
‑
CO
‑
NH
‑
、
‑
烷基
‑
NH
‑
CO
‑
，
‑
N(R7)H
‑
，R7‑
NH、
‑
R8‑
O
‑
，
‑
C(O)
‑
；R7和R8分别独立的选自C1
‑
C5直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；R3选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、
‑
CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂
烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1
‑
C8直链或者支链烷基。2.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R1选自烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、杂环芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、烷氧烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、同位素、＝O、
‑
CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基。3.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R1选自选自R5‑
OH；R4选自C1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：余聂芳，董金付，夏伟，吴文涛，
申请(专利权)人：徐诺药业南京有限公司，
类型：发明
国别省市：