【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用。具体地，涉及一种具有抑制激酶高表达的野生肿瘤株或者相应激酶突变的肿瘤细胞株生长的新型3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物及其制备方法。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症、及其它与ret、pdgfr、vegfr等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。此外，本专利技术涉及含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的应用。
技术介绍
1、肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。化疗在肿瘤的治疗过程中，仍然是肿瘤治疗的重要手段之一。尤其是肿瘤的小分子靶向治疗以及与其他方法联合治疗，正发挥越来越重要的作用。在众多的靶向治疗药物中，作用于激酶的抑制剂特别是ret、pdgfr(pdgfrα和pdgfrβ)、vegfr的抑制剂受到广泛关注。
2、ret是一种神经元生长因子受体络氨酸激酶,同时也是一个跨膜的糖蛋白。ret由位于10号染色体上的原癌基因ret(rearranged during transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。ret和其他的rtk不同，ret并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(gdnf)、neurturin和persephin，这些都是属于gndf家族配体(gfls)。这些配体gfls通常结合到gdnf家族受体α(gfrα)，形成的gfls-gfrα复合物介导了ret蛋白的自
3、ret的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是ret的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是ret突变直接或间接的激活了ret的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在ret染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在ret点突变；在所有nsclc患者中，大概有1-2％的具有ret融合蛋白，其中kif5b-ret最为多见。
4、这些事实都说明治疗ret持续激活相关的肿瘤的一个理想治疗手段。ret抑制剂的研究受到广泛重视，也取得了较快的发展。其中，以pralsetinib(wo2017011776a1 arrayloxo 292)、selpercatinib(wo2017079140a1 blu-667)为代表的ret抑制剂先后获得fda批准上市，用以不分瘤种的各种相关融合肿瘤的治疗并且取得了成功。从而又鼓舞着其它各种不同的开发尝试。((1)lucille lopez-delisle,cécile pierre-eugène,carolinelouis-brennetot,didier surdez,virginie raynal,sylvain baulande,valentinaboeva,sandrine grossetête-laiami,valérie combaret,michel peuchmaur6,olivierdelattre,isabelle janoueix-lerosey.activated alk signals through the erk-etv5-ret pathway to drive neuroblastoma oncogenesis.oncogene(2018)37:1417-1429.(2)wo 2014/141187a1.ret kinase inhibitors may treat cancer andgastrointestinal disorders.(3)minsoo song.progress in discovery of kif5b-retkinase inhibitors for the treatment of non-small-cell lung cancer.miniperspective.j.med.chem.2015,58,3672-3681.)
5、
6、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，pdgf)是针对几乎所有间充质源(mesenchyme-derived)细胞的有效促细胞分裂原的家族。pdgf通过pdgf受体α(pdgfrα)和pdgf受体β(pdgfrβ)来发挥其细胞作用。pdgfrα与c1-c8结构相似，并能形成异源二聚体和同源二聚体。目前报道的针对pdgfrα和pdgfrβ二者的抑制剂的例子包括尼达尼布(nintedanib)等。它们除了对pdgfrα、pdgfrβ有抑制作用外还对ckit、bcr-abl等有抑制作用。(an overview of kinase downregulators and recent advances in discovery approaches.beilei wang,hong wu,chen hu,haizhen wang,jing liu,wenchao wang,andqingsong liu.signal transduction and targeted therapy(2021)6:423)
7、血管内皮生长因子(vascuar endothelial growth factors，vegfs)最初作为血管通透性因子(vascular permeability factor，vpf)被发现，是一种由肿瘤细胞所分泌，能够增加血管通透性的细胞因子。现在研究已表明，vegfs(血管内皮细胞生长因子)是内皮细胞分化的激素调节剂，vegfs与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的vegfr(血管内皮生长因子受体)酪氨酸激酶结合，激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能。研究发现，vegfr抑制剂在体外能够阻断vegfr，从而抑制血管内皮细胞生长因子与vegfr本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可以用通式(I)表示的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R1选自：氢原子、烷基、杂烷基、芳基烷基、C3-C14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羧基烷基、羧基环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基。
3.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R2选自：羟基、烷基、芳基、烷氧基、杂烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、C3-C8环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素
4.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R2选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基。
5.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R3、R4分别独立选自：氢原子、卤素、同位素、羟基、氨基、羧基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、C3-C14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基。
6.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R4选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷、甲基、乙基、丙基、异丙基。
7.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R5选自：氢原子、同位素、烷基、杂烷基、芳基烷基、C3-C14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基。
8.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R6选自：氢原子、烷基、C3-C14环烷基。
9.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R7选自：不存在、氢原子、同位素、卤素、烷基、杂烷基、C3-C14环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、羧基、烷基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、烷基、烷氧基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基。
10.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，R7为氟。
11.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，L1选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基；所述亚烷基为C1-C8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基。
12.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，L1选自：亚乙基、亚甲基、亚丙基。
13.根据权利要求1所述的3-...
【技术特征摘要】
1.一种可以用通式(i)表示的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r1选自：氢原子、烷基、杂烷基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羧基烷基、羧基环烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。
3.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r2选自：羟基、烷基、芳基、烷氧基、杂烷氧基、杂烷氧基、芳基烷氧基、c3-c8环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。
4.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r2选自：甲氧基、乙氧基、丙氧基。
5.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r3、r4分别独立选自：氢原子、卤素、同位素、羟基、氨基、羧基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷氧基、杂烷氧基、芳基氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。
6.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r4选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷、甲基、乙基、丙基、异丙基。
7.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r5选自：氢原子、同位素、烷基、杂烷基、芳基烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。
8.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r6选自：氢原子、烷基、c3-c14环烷基。
9.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r7选自：不存在、氢原子、同位素、卤素、烷基、杂烷基、c3-c14环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、杂烷氨基、羧基、烷基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、烷基、烷氧基；所述烷基为c1-c8直链或者支链烷基。
10.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，r7为氟。
11.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，l1选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基；所述亚烷基为c1-c8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基。
12.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲哚啉类衍生物，其特征在于，l1选自：亚乙基、亚甲基、亚丙基。
13.根据权利要求1所述的3-(吲哚氨基)亚甲基吲...
【专利技术属性】
技术研发人员：余聂芳，韩玉晴，吴文涛，
申请(专利权)人：徐诺药业南京有限公司，
类型：发明
国别省市：
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