【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种吲唑甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物或氘代衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，cgrp)受体拮抗剂的用途。
技术介绍
1、偏头痛是一种常见的三叉神经血管性头痛，疼痛可能持续4至72个小时，表现为头部一侧或双侧出现跳动性中度或重度疼痛且反复发作，或伴有恶心、呕吐，对光线、声音、气味或触觉敏感的症状，严重影响患者的生活(steiner tj等人，j neurol neurosurgpsychiatry 2004,75:808–811)。世界卫生组织who已将偏头痛列为十大最致残疾病之一，与其他人群相比，偏头痛患者更可能发生抑郁、焦虑、睡眠障碍、其他疼痛及疲劳。据统计，偏头痛影响全世界13亿患者，约11％的成年人，其中女性患者是男性患者的三倍，美国约有4000万例患者，日本约有800万例，然而中国也有1300万名患者。在美国，每年由偏头痛导致的医疗费用和生产力损失估计在800亿美元，这是一笔巨额的资源损耗。目前国际上对于偏头痛的发病机制仍不十分明确，较为公认的为三叉神经血管反射学说，它将神经、血管和神经递质三者有效结合，较好的解释了偏头痛的发病机制，目前已经被广泛接受认可。
2、目前对于偏头痛临床上分为对症治疗和预防治疗，其中对症治疗的一线疗法仍是使用非甾体消炎药、麦角胺类或曲坦类药物，对严重的患者甚至采用阿片类药物和其它药物的联合使用。曲坦类药物是目前偏头痛治疗的一线疗法，但是某些患者对该类不敏感，治疗效果并不
3、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，cgrp)是amara等学者在1982年发现的中含有37个氨基酸残基的神经多肽，它广泛存在于中枢和外周神经系统内，特别是感觉神经元的胞体和末梢(amara sg等人，science 1982,298:240-244)。外周的cgrp在背根神经节，中枢的cgrp在三叉神经节，都是在感觉神经元胞体内合成，然后快速运输到中枢端和外周端末梢。中枢端末梢作为感觉神经元传入纤维，主要负责痛温觉的传导。在外周，含cgrp的感觉神经纤维广泛分布于各种组织和器官，并因多种刺激通过轴突反射的方式释放。
4、cgrp是目前最为强大的内源性血管舒张物质，在疼痛，尤其是偏头痛领域中，cgrp已经成为一个研究的重点和热点。多项临床研究证实在偏头痛的发作中，血浆中cgrp水平增高，而且偏头痛的强度和持续时间与血浆cgrp水平呈正相关(han th等人，arch druginf 2010,3:55-62)。另外goadsby等人发现偏头痛发作时，颈外静脉中的cgrp含量增加，但是肘静脉中没有增加，表明偏头痛时颅内释放cgrp(goadsby pj等人，ann neurol1990,28:183-187)。动物研究也发现三叉神经活化释放的cgrp可以引起脑及脑膜血管扩张、肥大细胞释放炎症介质、颅内血管释放的伤害性生物信息传递至中枢(williamson d等人，microsc res tech 2001,53:167-178)。种种研究表明，偏头痛与cgrp的异常释放和含量升高息息相关。
5、cgrp的分子量约3800da，由2800个碱基对组成，在它的37个氨基酸序列中，n端的第2位和第7位由二硫键连接，c端是苯丙氨酸残基，这两个结构是cgrp具有生物活性的必需基团。人的cgrp目前已知有α-cgrp和β-cgrp两种类型，其中α-cgrp主要在神经系统中表达，例如在下丘脑、小脑、脑干和三叉神经系统，β-cgrp主要在肠道感觉系统中表达。α-cgrp由降钙素(calcitonin，ct)基因剪接形成，而β-cgrp则由分离基因编码，尽管两种形式的cgrp相差三个氨基酸，但是在循环系统中却有着相似的生物学效应(edvinsson l,expertopinion on therapeutic targets 2007,11:1179-1188)。
6、cgrp受体属于g蛋白偶联受体，由7个跨膜蛋白复合体(降钙素受体样受体calcitonin receptor like receptor，clr)、1个跨膜蛋白受体活性修饰蛋白(receptoractivity modifying protein 1，ramp1)和1个胞内蛋白(受体组分蛋白receptorcomponent protein，rcp)组成(evans bn等人，j biology chem 2000,275:38-43)。ramp1是一类小分子跨膜蛋白，以分子伴侣的形式介导clr的膜转位，rcp是一类小分子多肽，介导clr的下游信号的转导。目前关于cgrp参与偏头痛的机制没有明确，大部分学者认为，cgrp作为多功能神经肽参与到神经源性炎症、外周及中枢敏化和皮质扩散性抑制的过程中，从而诱发偏头痛。
7、随着对cgrp及其受体的研究越来越多，我们对它的了解也与日俱增，从1983年首次分离出cgr到2018年美国批准三款cgrp单抗药物上市，历时35年之久。目前已经有四款cgrp单抗药物上市，除了cgrp单克隆抗体外，cgrp受体拮抗剂的研发也备受关注，毕竟在给药方式的友好性方面，小分子类化合物具有明显优势，至今也有三款小分子cgrp受体拮抗剂上市。
8、在cgrp受体拮抗剂的开发过程中，有惊喜也有挫败，以olcegepant、telcagepant、mk-3207为例，尽管多项临床试验均证实了这类药物的有效性，但由于临床应用中多个患者出现肝脏毒性等严重不良反应，这几款化合物只能被暂停。通过不断地优化筛选，以寻找更合适的化合物，幸运地是，2019年12月fda批准了ubrogepant的上市，这款药物由abbvie公司开发，用于治疗急性偏头痛。次年2月，biohaven公司研发的rimegepant也成功获批，用于治疗急性偏头痛，2021年5月，rimegepant又获批扩展适应症，用于发作性偏头痛的预防性治疗。2021年9月，abbvie公司开发的atogepant被fda批准，用于发作性偏头痛的预防性治疗。这三款小分子药物的成功上市给全球偏头痛患者带来了希望，但是同时也有便秘、恶心、嗜睡等副作用，所以寻求更加安全有效的cgrp小分子药物十分有必要。
技术实现思路
1、针对上述的技术问题，本申请提供一种通式(i)所示的一种取代的吲唑甲酰胺类衍生物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
2、
3、其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中，环B为哌嗪基；或者R2为哌啶；或者n为1；或者p为0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
6.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
7.一种通式(
8.一种通式(I-B)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
10.一种药物组合物，其含有：
11.根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或根据权利要求10所述的药物组合物在制备CGRP受体拮抗剂中的用途。
12.根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或根据权利要求10所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由CGRP介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由CGRP介导的疾病为脑血管或血管障碍类疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的由CGRP介导的脑血管或血管障碍类疾病选自发作性偏头痛、无先兆偏头痛、慢性偏头痛、纯月经性偏头痛、月经相关性偏头痛、有先兆偏头痛、儿童/青少年偏头痛、偏瘫性偏头痛、散发性偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛、周期性呕吐、腹型偏头痛、儿童期良性阵发性眩晕、视网膜性偏头痛、丛集性头痛、透析性头痛、原因不明的慢性头痛、紧张/压力诱导的头痛、过敏诱导的头痛、神经源性炎症、带状疱疹后神经痛、卵巢痛、更年期偏头痛、眼痛、腹泻、骨关节炎和相关的骨质疏松性骨折疼痛、与绝经或由手术或药物治疗造成的医疗诱导的绝经相关的潮热、周期性呕吐综合征、阿片类物质戒断、银屑病、哮喘、肥胖症、吗啡耐受、神经退行性疾病、癫痫、变应性鼻炎、红斑痤疮、牙痛、耳痛、中耳炎、晒伤、与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的关节痛、癌痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病、痛风、三叉神经痛、鼻息肉、慢性鼻窦炎、颞下颌综合征、背痛、下腰痛、咳嗽、张力障碍性疼痛、炎性疼痛、术后切口疼痛、坐骨神经痛、复杂性区域疼痛综合征、白塞氏病、子宫内膜异位症、幻肢综合征、痛经、与分娩相关的疼痛、由皮肤烧伤造成的疼痛、或炎性肠病(包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎)、胃-食管反流病、消化不良、肠易激综合征、肾绞痛、膀胱炎、胰腺炎和前列腺炎等慢性继发性内脏疼痛。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中，环b为哌嗪基；或者r2为哌啶；或者n为1；或者p为0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(ii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(iii)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(iv)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
6.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其为通式(v)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
7.一种通式(i-a)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
8.一种通式(i-b)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐：
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
10.一种药物组合物，其含有：
11.根据权利要求1～9中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或其可药用的盐，或根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：应永铖，李国春，原晓辉，余尚海，顾厉明，娄万乔，
申请(专利权)人：熙源安健医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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