一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型吡唑并[1,5

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑并[1,5
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a]吡啶衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种新型吡唑并[1,5
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a]吡啶衍生物及其制备方法和应用。具体地，涉及一种具有抑制激酶高表达的肿瘤株或者相应激酶突变的肿瘤细胞株生长的新型吡唑并[1,5
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a]吡啶衍生物及其制备方法。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症、及其它与TRK、RET、FGHR、PDGFR、VEGFR等任何一种或者多种激酶表达异常有关的疾病的药物。此外，本专利技术涉及含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，社会对肿瘤的治疗存在重大需求。随着肿瘤分子生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化疗及免疫疗法也取得了长足的发展。并且在肿瘤的各种治疗中，肿瘤的小分子靶向药物治疗正发挥越来越重要的作用。
[0003][NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)]为神经营养因子酪氨酸激酶受体。TRK家族主要包括3个成员，NTRK1/TRKa，NTRK2/TRKb和NTRK3/TRKc。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TRKa，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TRKb，以及NT3(神经营养因子3)结合TRKc。
[0004]大量的研究表明TRK信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的TRK信号蛋白。近几年来多种TRK融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能(Sharan K Bagal,Mark Andrews,Bruce M.Bechle,Jianwei Bian,James Bilsland,David C Blakemore,John Braganza,Peter J.Bungay,Matthew S.Corbett,Ciar
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n N Cronin,Jingrong Jean Cui,Rebecca Dias,Neil J Flanagan,Samantha E Greasley,Rachel Grimley,Kim James,Eric Johnson,Linda Kitching,Michelle L Kraus,Indrawan McAlpine,Asako Nagata,Sacha Ninkovic,Kiyoyuki Omoto,Stephanie Scales,Sarah E.Skerratt,Jianmin Sun,Michelle Tran
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,Gareth J.Waldron,Fen Wang,and Joseph S Warmus.Discovery of Potent,Selective and Peripherally Restricted Pan
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Trk Kinase Inhibitors for the Treatment of Pain.J.Med.Chem.,Just Accepted Manuscript
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DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b00633
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Publication Date(Web):26Jun 2018)。
[0005]近几年来，TRK融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如以Larotrectinib(1)LISA JARVIS.Bayer,Loxo to develop TRK inhibitors.C&EN,20November 2017,11；2)(WO2010048314)、Entrectinib(WO2009013126A1)等为代表的TRK激酶抑制剂已经进入了临床应用。更多的TRK激酶抑制剂已经处于临床的各种不同阶段。WO2012116217、WO2010033941、JP2018044010 A、MX2017007748 A、US2017057948A1等公开了具有不同母核的TRK激酶抑制剂。鉴于TRK生理学功能的重要性，对活性更强、适应基因融
合范围更广的TRK抑制剂吸引了广泛的兴趣。特别是对那些不仅可以抑制TRKa、b和c，而且可以抑制它们的突变形式(例如G595R、G667C、A608D、F589L、G623R)的TRK抑制剂，仍然没有满足社会的的需要。
[0006][0007]另一方面，转染重排(RET)是一种神经生长因子受体酪氨酸激酶；异常RET激酶活性与众多肿瘤有关。因此，RET也是受到高度重视的一个抗肿瘤靶点。
[0008]RET是一种神经元生长因子受体络氨酸激酶。RET激酶敲除的老鼠缺乏肠内神经元并具有其他神经系统异常，这说明功能性RET激酶蛋白产物是发展所需要的。对先天性巨结肠症病人种群的研究表明，其与家族性和偶发性的功能RET突变频率较高。异常RET激酶活性与多样内分泌腺瘤(MEN2A和2B)、家族性髓样甲状腺瘤(FMTC)，甲状腺乳头状癌(PTC)和先天性巨结肠症(HSCR)(MariaGraziaBorrello,ElenaArdini,LauraDLocati,AngelaGreco,LisaLicitra&MarcoAPierotti(2013).RETinhibition:implicationsincancertherapy.ExpertOpiniononTherapeuticTargets,17:4,403
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419)相关。MEN2A是一种癌症综合征，由RET细胞外富半胱氨酸区域的突变而导致二硫键形成的二聚，从而致使络氨酸激酶的活性处于连续激活下(SamuelA.Wells,Jr,FurioPacini,BruceG.Robinson,andMassimoSantoro.MultipleEndocrineNeoplasiaType2andFamilialMedullaryThyroidCarcinoma:AnUpdate.JClinEndocrinolMetab98:3149
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3164,2013)。具有这种突变的个体可能会形成髓样甲状腺瘤(MTC)、甲状腺增生和嗜铬细胞瘤。MEN2B和MEN2A类似，但没有甲状腺增生，也导致嘴唇、舌头和肠道各种粘膜腱鞘囊肿。RET被认为在染色体重拍过程中介入了PTC的肿瘤引发。PTC包括了80％的甲状腺瘤(Viglietto，G.etal.，Oncogene，1995，11：1207)。
[0009]这些事实都说明治疗RET持续激活相关的肿瘤的一个理想治疗手段。RET抑制剂的研究受到广泛重视，也取得了较快的发展。其中，以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并[1,5
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a]吡啶衍生物，其特征在于，所述吡唑并[1,5
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a]吡啶衍生物为由通式(I)表示的化合物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：在上述通式(I)中，R1选自：氢原子、羧基、硝基、氨基、氰基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、同位素、卤代烯基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；上述基团中的任一基团独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、
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CF3、卤代烷基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、和烷氧基烷基；L1选自：共价键、
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CH2‑
CH2‑
、
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CH＝CH
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、
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C≡C
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、
‑
NH
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、、上述基团中的任一基团独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、＝O、
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CF3、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、和烷氧基烷基；L2选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、
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C(O)
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NH
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、
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C(O)
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C(O)
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，
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烷基
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O
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；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、同位素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；L3选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、
‑
O
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、
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NH
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、
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NH
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、
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C(O)
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，
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烷基
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NH
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，
‑
烷基
‑
O
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；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、同位素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；R2选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、
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CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基
烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；R3选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基醚基、杂烷基醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、
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CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基。2.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5
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a]吡啶衍生物，其特征在于,R1为氢原子、羧基、硝基、氨基、氰基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、同位素、卤代烯基、杂烷基、杂烷基、芳基、杂芳基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、同位素、＝O、
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CF3、烷基、链烯基、链炔基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、
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CN。3.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5
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a]吡啶衍生物，其特征在于，L3选自O
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CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：余聂芳，董金付，夏伟，吴文涛，
申请(专利权)人：徐诺药业南京有限公司，
类型：发明
国别省市：