ATR抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种ATR抑制剂。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其用途。及其用途。

【技术实现步骤摘要】
ATR抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及ATR抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]合成致死是指在肿瘤细胞中，两个基因中任一单一基因的失活对肿瘤细胞的存活没有明显影响，但两个基因的同时失活可以导致肿瘤细胞的死亡(Nat Rev Drug Discov.2020 Jan；19(1):23
‑
38,Cancer Discov.2021 Jul；11(7):1626
‑
1635)。合成致死靶向药物一般可以产生良好的治疗安全窗，同时也增加了某些高突变率但很难成药的靶点的开发可及性。当前，合成致死最成功的案例是PARP1/2抑制剂例如Olaparib、Rucaparib、Niraparib等，这些药物在BRCA1/2突变卵巢癌、乳腺癌等的治疗中获得了优异的疗效并已经相继获批上市(Nat Rev Drug Discov.2020Oct；19(10):711
‑
736,Nat Rev Drug Discov.2019 Oct；18(11):814,Nat Rev Clin Oncol.2020 Mar；17(3):136
‑
137)。
[0003]毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白(ataxia telangiectasia mutated,ATM)和毛细血管扩张性共济失调症Rad3相关蛋白(ataxia telangiectasia and RAD3
‑
related,ATR)在DNA损伤修复、细胞周期调节和细胞凋亡中具有重要作用。ATM和ATR作为DNA损伤的传感器，在DNA损伤和复制应激时被激活，调节下游信号网启动DNA修复过程，保持基因组的稳定性(Cold Spring Harb Perspect Biol.2013Sep 1；5(9):a012716,J Cell Sci.2015Dec 1；128(23):4255
‑
62)。两者之间功能存在相似性，也分别拥有独特的功能。当前研究已经发现，在肿瘤细胞中经常出现ATM基因突变(Nat Rev Cancer.2015May；15(5):276
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89,Mol Cancer Ther.2016；15:1781
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91)，而ATM基因突变或功能缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂具有非常高的敏感性，两者功能的同时缺失具有合成致死特性(Cancer Res.2020Jun 1；80(11):2094
‑
2100,Mol Cancer Ther,2020Jan；19(1):26
‑
38,Mol Cancer Res.2015；13:120
‑
9,Mol Cancer Ther.2017；16:566
–
77)。拜耳公司研发的ATR抑制剂BAY1895344的早期临床研究也已经初步验证了这一合成致死特性(J Clin Oncol.2019；37:3007,Cancer Discovery.2021Jan；11(1):80
‑
91)。除ATM基因突变外，也已经有研究报道P53功能缺失和ARID1A功能缺失肿瘤细胞对ATR抑制剂具有高敏感性(Nat Chem Biol.2011Apr 13；7(7):428
‑
30,Nat Commun.2016Dec 13；7:13837)。
[0004]除合成致死通路外，ATR抑制剂也可与导致DNA损伤的药物例如化疗药物联用，可进一步增加疗效和扩展应用范围。这些证据显示，ATR抑制剂在肿瘤治疗中具有非常好的应用前景。本专利技术描述了对ATR蛋白具有高抑制活性的新化合物，并显示出本专利技术化合物的由ATR介导的抗肿瘤效果。

技术实现思路

[0005]在第一个方面中，本专利技术提供式(I)所示的化合物，或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体：
[0006]在第一个方面中，本专利技术提供式(I)所示的化合物，或其可药用盐或互变异构体或
对映异构体或非对映异构体：
[0007][0008]其中
[0009]R1选自任选取代的芳基、杂芳基和杂环基，优选地任选取代的苯基、吡啶基、哌啶基和哒嗪基，例如所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、C1
‑
4烷硫基、C3
‑
6环烷基、和C1‑4烷基氨基的取代基所取代；
[0010]R2选自氢、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；
[0011]R3选自氢、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；
[0012]R4选自任选取代的氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基和
‑
L
‑
C3‑6杂环烷基，其中所述C3‑6杂环烷基含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；例如所述C1‑4烷基、C3‑6环烷基和C3‑6杂环烷基任选地被1、2或3个选自氘、氰基、羟基、卤素和C1‑4烷氧基的取代基所取代；L为
‑
(CH2)n，n选择1、2或3和
[0013]R5选自氢、C1‑4烷基或卤素。
[0014]在一个实施方案中，R1选自苯基、吡啶基、哌啶基和哒嗪基、卤代苯基、氰基苯基、氨基苯基、甲氨基苯基、卤代吡啶基、氰基吡啶基、氨基吡啶基、甲氨基吡啶基、甲氧基吡啶基、卤代哌啶基、氰基哌啶基、氨基哌啶基、甲氨基哌啶基、卤代哒嗪基、氰基哒嗪基、氨基哒嗪基和甲氨基哒嗪基。在另一个实施方案中，R1选自Rx选自H、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、卤素、NH2、C1‑4烷基氨基、CN或C1‑4烷硫基；表示与吡唑环相连。
[0015]在另一个实施方案中，卤素选自氟、氯、溴和碘，例如是氟或氯。
[0016]在另一个实施方案中，所述C1‑4烷基氨基是甲基氨基或乙基氨基。
[0017]在另一个实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢和甲基，例如R2和R3是甲基。
[0018]在另一个实施方案中，R4选自氢、甲基(包括氘代甲基，如
‑
CD3)、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、氰基丁基、HOC(CH3)2CH2‑
、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟代环丙基、二氟代环丙基、氟代环丁基、二氟代环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基和氮杂环丁基。
[0019]在一个具体实施方案中，R4选自甲基(包括氘代甲基如
‑
CD3)、乙基、环丙基、羟基乙基或HOC(CH3)2CH2‑
；和/或R5是氢。
[0020]本专利技术还提供选自以下的化合物：
[0021][0022][0022]或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。
[0023]在第二个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物，或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体：其中R1选自任选取代的芳基、杂芳基和杂环基，优选地任选取代的苯基、吡啶基、哌啶基和哒嗪基，例如所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、C1‑4烷硫基、C3‑6环烷基、和C1‑4烷基氨基的取代基所取代；R2选自氢、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R3选自氢、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R4选自任选取代的氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基和
‑
L
‑
C3‑6杂环烷基，其中所述C3‑6杂环烷基含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；例如所述C1‑4烷基、C3‑6环烷基和C3‑6杂环烷基任选地被1、2或3个选自氘、氰基、羟基、卤素和C1‑4烷氧基的取代基所取代，；L为
‑
(CH2)
n
，n选择1、2或3和R5选自氢、C1‑4烷基或卤素。2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R1选自苯基、吡啶基、哌啶基和哒嗪基、卤代苯基、氰基苯基、氨基苯基、甲氨基苯基、卤代吡啶基、氰基吡啶基、氨基吡啶基、甲氨基吡啶基、甲氧基吡啶基、卤代哌啶基、氰基哌啶基、氨基哌啶基、甲氨基哌啶基、卤代哒嗪基、氰基哒嗪基、氨基哒嗪基和甲氨基哒嗪基。3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R1选自Rx选自H、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、卤素、NH2、C1‑4烷基氨基、CN或C1‑4烷硫基；表示与吡唑环相连。4.如权利要求1至3所述的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中卤素是氟或氯，和/或所述C1‑4烷基氨基是甲基氨基或乙基氨基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R2和R3各自独立地选自氢和甲基，例如R2和R3是甲基。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R4选自氢、甲基(包括氘代甲基如
‑
CD3)、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：高宇，高峰，郭永起，吴卓，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：