PI3K制造技术

本发明专利技术涉及

【技术实现步骤摘要】
PI3K
α
变构抑制剂
[0001]本专利技术要求申请日为
2022
年
12
月
15
日的申请号为
2022115711994
的中国专利申请的优先权
。


[0002]本专利技术属于医药领域，具体涉及可用作突变型
PI3K
α
的选择性变构抑制剂的化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物用于预防和
/
或治疗由
PI3K
α
介导的疾病，特别是癌症的用途
。

技术介绍

[0003]磷脂酰肌醇
‑3激酶
(PI3K)
是一类能磷酸化磷脂酰肌醇膜脂中肌醇环3‑
OH
基团的胞内酶，主要调节细胞的生长
、
增殖
、
分化和迁移等
(J.Med.Chem.2019,62,4815
‑
4850)。PI3K
可将磷脂酰肌醇
‑
4,5
‑
二磷酸
(PIP2)
磷酸化生成磷脂酰肌醇
‑
3,4,5
‑
三磷酸
(PIP3)(Nature,1997,387,673
‑
676)
；而
PIP3
则能激活下游信使蛋白，包括
AKT(
蛋白激酶
B,PKB)
和
mTOR(
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
)。
[0004]PI3K
依据结构特性分为Ⅰ型
、Ⅱ型
、Ⅲ型
。
其中Ⅰ型
PI3K
研究最为广泛，包括
IA
和
IB。ⅠA
型包括：
PI3K
α
、PI3K
β
、PI3K
δ
；ⅠB
型为
PI3K
γ
。PI3K
α
和
PI3K
β
广泛存在所有组织中，而
PI3K
δ
和
PI3K
γ
主要存在于血液细胞
、
内皮细胞以及中枢神经系统中
。PI3K
α
含有催化亚基
p110
α
和调节亚基
p85
，
PI3K
α
的突变广泛存在于多种癌症中
。
癌症基因组图谱
(TCGA)
对
3000
多个癌症的突变分析表明：编码
PI3K
α
的基因
PIK3CA
是最常见的第二大突变癌基因
。PI3K
α
最常见的突变有3种：
E542K、E545K
以及
H1047R(Proc.Natl.Acad.Sci.2012,109,15259
‑
15264)。E545K
突变可以与
ISR1
结合，增加胰岛素受体响应，而不依赖
p85
的天然抑制作用
(Science,2007,317,239
‑
242)
；激酶结构域的
H1047R
突变，对于细胞膜的锚定作用提高，因此可以直接激活
PI3K
‑
AKT
‑
mTOR
信号通路而不依赖于
RAS
的激活
(Trends Biochem.Sci.2015,40,88
‑
100)。2022
年
ASCO
会议报道：在
121221
个成人癌症患者的分析中，
E545K
突变占据
20
％，
E542K
突变占据
11
％，而
H1047R
突变占据
22
％
。
因此，针对突变型
PI3K
α
的选择性抑制剂研究显得尤为必要
。
[0005]第一代
PI3K
抑制剂为
pan
‑
PI3K
抑制剂，其作为
ATP
竞争正构抑制剂被开发
。
实例如
GDC
‑
0941
，但由于其对整个
PI3K
家族的抑制
(J.Med.Chem.2008,51,5522
‑
5532)
，导致带来较高的毒副作用和较低的临床治疗窗口，从而造成受限的临床剂量
。
随后，伴随着
PI3K
δ
和
PI3K
α
选择性正构抑制剂的开发，
idelalisib、copanlisib、alpelisib
相继被
FDA
批准上市，用于治疗具有特定
PI3K
突变的癌症患者
。
尽管如此，临床方面也报道该类药物具有较大的毒副作用
。Alpelisib
在治疗具有
PI3K
α
突变的乳腺癌患者中，有相当多的患者血糖升高，需要联合使用二甲双胍等降糖药物
(Ann Oncol.2018,29(suppl_8):mdy424.010
–
mdy424.010)。
与此同时，血糖的升高，也会极大的激活胰岛素受体通路
(Nature,2018,560,499
‑
503
；
Cancer Discov.2019,9,482
‑
491)
，从而反馈激活
PI3K
α
，造成药物药效降低
。
因此，开发针对突变型
PI3K
α
的抑制剂显得非常关键，这类抑制剂通过减少对于野生型
PI3K
α
的抑制，从而减弱反馈激活通路，进一步提高临床效果且减少了高血糖等副作用
。
[0006]目前尽管在选择性
PI3K
α
正构抑制剂研究方面取得了进展，如诺华公司的
alpelisib
获批用于治疗
ER+
且
PI3K
α
突变的晚期乳腺癌患者，但由于其对于野生型
PI3K
α
的强烈抑制，因此开发更加有效
、
高选择性的突变型
PI3K
α
的抑制剂才能解决未被满足的临床需求，而
ER+
乳腺癌患者中，
H1047R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)
的化合物：或其药学上可接受的盐
、
立体异构体
、
互变异构体或溶剂化物，其中：环
A
和环
B
为并环形成8‑
14
元杂芳基，所述选自：环
C
为苯基
、
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基
、6
‑
10
元双环杂芳基
、6
‑
10
元双环杂环基
、10
‑
14
元三环杂芳基或
10
‑
14
元三环杂环基；
X1、X2和
X3各自独立地选自
CR
x
和
N
；
R
x
选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基或
CN
；
R1各自独立地选自
C1‑6烷基
、
卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、CN
或
C3‑6环烷基；
R2各自独立地选自
H、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN
或
C3‑6环烷基；
R3各自独立地选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN
或
C3‑6环烷基；
R4各自独立地选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN、C3‑6环烷基
、
乙酰基
、
‑
NH
‑
C1‑6烷基
、
‑
N(C1‑6烷基
)2、5
‑6元杂环基或5‑6元杂芳基；
R5独立地选自
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
C(O)N(R)OR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'、
‑
N(R)C(O)R'、
‑
N(R)C(O)NR'R”、
‑
N(R)S(O)2NR'R”、
‑
N(R)S(O)2R'、
‑
(CH2)
n
NRR'、
苯基
、C3‑8环烷基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基；其中所述苯基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基可以进一步被
R*
取代；
R*
选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN、C3‑6环烷基或
‑
NRR'
；
R、R'
和
R”可以相同或不同，各自独立地选自
H、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、C3‑8环烷基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基；
m
选自
0、1、2、3、4
；
n
选自
0、1、2、3、4
；条件是：所述选自：时，环
C
选自
10
‑
14
元三环杂芳基
。2.
权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体
、
互变异构体或溶剂化物，其具有通式
(II)
的化合物：或其药学上可接受的盐
、
立体异构体
、
互变异构体或溶剂化物，其中：环
C
为苯基
、
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基
、6
‑
10
元双环杂芳基
、10
‑
14
元三环杂芳基或
10
‑
14
元三环杂环基；
X1、X2和
X3各自独立地选自
CR
x
和
N
；
R
x
选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基或
CN
；
R1各自独立地选自
C1‑6烷基
、
卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、CN
或
C3‑6环烷基；
R2各自独立地选自
H、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN
或
C3‑6环烷基；
R3各自独立地选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN
或
C3‑6环烷基；
R4各自独立地选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN、C3‑6环烷基
、
乙酰基
、
‑
NH
‑
C1‑6烷基
、
‑
N(C1‑6烷基
)2、5
‑6元杂环基或5‑6元杂芳基；
R5独立地选自
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
C(O)N(R)OR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'、
‑
N(R)C(O)R'、
‑
N(R)C(O)NR'R”、
‑
N(R)S(O)2NR'R”、
‑
N(R)S(O)2R'、
‑
(CH2)
n
NRR'、
苯基
、C3‑8环烷基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基；其中所述苯基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基可以进一步被
R*
取代；
R*
选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN、C3‑6环烷基或
‑
NRR'
；
R、R'
和
R”可以相同或不同，各自独立地选自
H、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、C3‑8环烷基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基；
m
选自
0、1、2、3、4
；
n
选自
0、1、2、3、4。3.
权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体
、
互变异构体或溶剂化物：其中：环
C
为苯基
、
含有1‑4个独立地选自氮
、
氧和硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基
、6
‑
10
元双环杂芳基
、10
‑
14
元三环杂芳基或
10
‑
14
元三环杂环基；
X1、X2和
X3各自独立地选自
CR
x
和
N
；
R
x
选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基或
CN
；
R1各自独立地选自
C1‑6烷基
、
卤素
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、CN
或
C3‑6环烷基；
R2各自独立地选自
H、
甲基
、
乙基
、
三氟甲基
、
三氟乙基
、
二氟甲基
、CN
或环丙基；
R3各自独立地选自
H、F、
甲基
、
乙基
、
三氟甲基
、
三氟乙基
、
二氟甲基
、CN
或环丙基；
R4各自独立地选自
H、F、
甲基
、
乙基
、
三氟甲基
、
三氟乙基
、
二氟甲基
、CN、
环丙基
、
乙酰基
、
‑
NH
‑
C1‑6烷基
、
‑
N(C1‑6烷基
)2、5
‑6元杂环基或5‑6元杂芳基；
R5独立地选自
C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、
卤素
、
‑
CN、
‑
OR、
‑
SR、
‑
NRR'、
‑
S(O)2R、
‑
S(O)2NRR'、
‑
S(O)R、
‑
S(O)NRR'、
‑
C(O)R、
‑
C(O)OR、
‑
C(O)NRR'、
‑
C(O)N(R)OR'、
‑
OC(O)R、
‑
OC(O)NRR'、
‑
N(R)C(O)OR'、
‑
N(R)C(O)R'、
‑
N(R)C(O)NR'R”、
‑
N(R)S(O)2NR'R”、
‑
N(R)S(O)2R'、
‑
(CH2)
n
NRR'、
苯基
、C3‑8环烷基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基；其中所述苯基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基可以进一步被
R*
取代；
R*
选自
H、
卤素
、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、CN、C3‑6环烷基或
‑
NRR'
；
R、R'
和
R”可以相同或不同，各自独立地选自
H、C1‑6烷基
、
卤代
C1‑6烷基
、C3‑8环烷基
、5
‑
10
元杂芳基或4‑
10
元杂环基；
m
选自
0、1、2、3、4

【专利技术属性】
技术研发人员：刘彬，高峰，郭永起，景连栋，姜蕊，吴勇勇，吴卓，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：