PRMT5-MTA抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物作为PRMT5

【技术实现步骤摘要】
PRMT5
‑
MTA抑制剂
[0001]本专利技术要求2022年6月29日提交的中国专利申请202210757379.5的优先权。


[0002]本专利技术属于医药领域，具体涉及PRMT5
‑
MTA抑制剂。

技术介绍

[0003]蛋白质精氨酸甲基转移酶(Protein arginine methyltransferase，PRMT)能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化从而参与调控生物学过程例如基因转录、信号转导、蛋白质稳定性、细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等。当前发现了11种PRMT家族成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为I、II、III型，其中PRMT5属于Ⅱ型，其催化的形式为对称双甲基化。
[0004]作为一种表观遗传酶，PRMT5参与多种生物学过程，包括转录调控、RNA代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。PRMT5蛋白在多种癌症类型中过表达，包括B和T细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等，越来越多的证据表明其在肿瘤发生和发展中具有重要作用。在此基础上，PRMT5抑制剂已经成为肿瘤治疗药物的研发热点。
[0005]早期的PRMT5抑制剂可以分为两类，一类为底物竞争型抑制剂，代表药物为GSK3326595；另一类为SAM竞争型抑制剂，代表药物为JNJ64619178。这两类药物均对PRMT5具有强抑制活性，显示了强抗肿瘤活性，但由于对正常细胞和肿瘤细胞的PRMT5均具有强抑制活性，因此观测到了很强的血液毒性，限制了其临床应用，从而影响了其临床治疗效果。
[0006]2016年，发表在Science上的论文揭示了MTAP缺失与PRMT5具有合成致死作用。MTAP在多种实体肿瘤中具有高缺失率，包括胰腺癌、神经胶质瘤等。MTAP是胞内的MTA降解酶，由于MTAP缺失可以导致MTA的细胞内积聚，而MTA可与PRMT5的功能底物甲基化供体SAM竞争与PRMT5的结合，从而抑制PRMT5的功能。由于MTA在MTAP缺失肿瘤细胞内特异性积聚，通过加强MTA与PRMT5的结合抑制，可以实现在肿瘤细胞内特异性抑制PRMT5活性，而对正常细胞的PRMT5活性抑制作用弱，从而提供治疗安全窗，在保证抗肿瘤药效的同时降低毒性。当前，MTA协同性PRMT5抑制剂已经获得了临床前验证数据。MTA协同性PRMT5抑制剂的研发在MTAP缺失的肿瘤治疗中具有极大的潜力。
[0007]目前尽管在PRMT5研究方面取得了进展，Mirati Therapeutics报道了其PRMT5
‑
MTA抑制剂MRTX1719，但是仍然缺乏有效的和选择性的PRMT5
‑
MTA抑制剂。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
[0009][0010]其中，
[0011]R1选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(CH2)1‑4‑
NH2、
‑
(CH2)1‑4‑
OH、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R*选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C1‑6卤代烷基；
[0012]R2选自CN、OH或NH2；
[0013]R3选自H、
‑
O
‑
C3‑7环烷基或
‑
O
‑3‑
7元杂环基；
[0014]R4选自H或
‑
(CH2)1‑4‑3‑
7元杂环基，所述
‑
(CH2)1‑4‑3‑
7元杂环基可任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基的取代基取代；
[0015]R5选自H、
‑
C≡C
‑
R
5a
或
‑
P(O)
‑
(C1‑6烷基)2；
[0016]R
5a
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；R#选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0017]R6为卤素；
[0018]R7选自H、卤素或C1‑6烷基；
[0019]R8选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基。
[0020]在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
[0021]在另一个方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
[0022]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物在制备用于治疗和/或预防PRMT5精氨酸甲基转移酶介导的疾病的药物中的用途。
[0023]在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中治疗和/或预防PRMT5精氨酸甲基转移酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本专利技术化合物或本专利技术组合物。
[0024]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或本专利技术组合物，其用于治疗和/或预防PRMT5精氨酸甲基转移酶介导的疾病。
[0025]在具体实施方案中，本专利技术治疗的疾病包括选自以下的癌症：声神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、良性单克隆伽玛病、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白
血病，如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(CH2)1‑4‑
NH2、
‑
(CH2)1‑4‑
OH、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R*取代；R*选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C1‑6卤代烷基；R2选自CN、OH或NH2；R3选自H、
‑
O
‑
C3‑7环烷基或
‑
O
‑3‑
7元杂环基；R4选自H或
‑
(CH2)1‑4‑3‑
7元杂环基，所述
‑
(CH2)1‑4‑3‑
7元杂环基可任选地被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基的取代基取代；R5选自H、
‑
C≡C
‑
R
5a
或
‑
P(O)
‑
(C1‑6烷基)2；R
5a
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，其可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；R#选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R6为卤素；R7选自H、卤素或C1‑6烷基；R8选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基。2.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R1选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
(CH2)1‑3‑
NH2、
‑
(CH2)1‑3‑
OH、C3‑5环烷基或3
‑
7元杂环基，其可任选地被1个、2个或3个R*取代；R*选自卤素或C1‑4烷基；R2选自CN、OH或NH2；R3选自H或
‑
O
‑
C3‑5环烷基；优选
‑
O
‑
C3‑5环烷基；R4选自H或
‑
(CH2)1‑3‑3‑
7元杂环基，所述
‑
(CH2)1‑3‑3‑
7元杂环基可任选地被1个、2个或3个C1‑4烷基取代；优选H；R5选自H、
‑
C≡C
‑
R
5a
或
‑
P(O)
‑
(C1‑4烷基)2；优选
‑
C≡C
‑
R
5a
；R
5a
选自H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C3‑5环烷基，其可任选地被1个、2个或3个R#取代；R#选自OH或C1‑4烷基；R6为卤素；R7选自H、卤素或C1‑4烷基；R8为H、卤素、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基。3.权利要求2的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体
异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中，R1选自
‑
CH3、环丙基、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2OH、R2为CN；R3选自H或
‑
O
‑
环丙基；优选
‑
O
‑
环丙基；R4选自H或优选H；R5选自H、
‑
C≡C
‑
R
5a
或
‑
P(O)
‑
(CH3)2；优选
‑
C≡C
‑
R
5a
；R
5a
选自H、
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
C(CH3)2OH或环丙基；R6为F；R7为H；R8为H、Cl、甲基、甲氧基或乙氧基。4.权利要求1
‑
3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：其中，各基团如权利要求1
‑
3中任一项所定义。5.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(II)化合物：
其中，R1选自C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R3选自
‑
O
‑
C3‑7环烷基或
‑
O
‑3‑
7元杂环基；R
5a
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，优选为C1‑6烷基；所述R
5a
可任选地被1个、2个、3个、4个或5个R#取代；R#选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R6为卤素；R7选自H、卤素或C1‑6烷基。6.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(III)化合物：其中，R1为C1‑4烷基；R
5a
选自H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C3‑5环烷基，优选为C1‑4烷基；所述R
5a
可任选地被1个、2个或3个R#取代；R#选自OH或C1‑4烷基；R6为卤素。7.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(II)化合物：其中，R1选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
(CH2)1‑4‑
NH2、
‑
(CH2)1‑4‑
OH、C3‑7环烷基、3
‑
10...

【专利技术属性】
技术研发人员：高峰，刘彬，景连栋，郭永起，李治中，吴勇勇，高宇，吴卓，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：