靶向RNA结合蛋白或RNA修饰蛋白的化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，包含所述化合物或其药学上可接受的盐的组合物，以及其制备和使用方法。变量描述于本文中。变量描述于本文中。变量描述于本文中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向RNA结合蛋白或RNA修饰蛋白的化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年3月3日提交的美国临时申请号62/984,677的权益，所述申请的全部教示内容以引用的方式并入本文中。
[0003]专利技术背景
[0004]RNA结合蛋白和RNA修饰蛋白在转录后基因调节过程(诸如RNA剪接、转运、翻译和定位)中扮演重要的作用。近期研究已证明这些蛋白质中的一些表达失调可以造成疾病发生，诸如癌症。
[0005]已知Let 7miRNA是靶向致癌基因K
‑
Ras、c
‑
myc和HMGA2的miRNA的肿瘤抑制因子。多种人癌症细胞系和原发性肿瘤表达低含量的let
‑
7家族miRNA。已证明，增加的let
‑
7表达可有效地抑制肺癌和乳腺癌小鼠模型中的癌生长。Lin28蛋白质在调节细胞中的let
‑
7miRNA含量中起重要作用。Lin28B在细胞核中起作用并且通过螯合初级let
‑
7转录本来抑制miRNA微处理器。相比之下，Lin28A介导的let
‑
7表达抑制涉及将3'端尿苷酰转移酶(TUTase)(例如，Zcchc11/TUTase4/TUT4/Z11或Zcchc6/TUTase7/TUT7/Z6)募集至let
‑
7前体RNA以阻断细胞质中的Dicer加工。TUTase活性是Lin28介导的let
‑
7生物合成抑制所需的。已发现与正常组织相比，Zcchc11表达在原发性人肝脏和大肠直肠肿瘤中会上调。另外，Zcchc11减弱已显示可抑制人乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌和肝癌细胞在小鼠异种移植模型中的肿瘤发生和肝癌细胞的肺部转移。
[0006]因此，需要调节TUTase活性以治疗由let 7miRNA介导的疾病或病症的靶向疗法。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供可调节TUTase Zcchc11(或Z11)活性的化合物。在某些实施方案中，本专利技术化合物具有针对Z11 TUTase的抑制活性。本专利技术化合物具有与喹啉酮抗生素类似的喹啉酮核心。然而，某些本专利技术化合物展现降低或极小的抗生素活性。
[0008]在第一方面，本专利技术针对一种由式(I)表示的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐，其中：
[0011]W为
‑
CH2Y
‑
R3、
‑
S(O)2R3、
‑
SCH2R3、Y
‑
R3、
‑
OC(＝O)NR
11
R
12
或
‑
N(C＝O)NR
11
R
12
；
[0012]V为
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或CR
13
R
14
；
[0013]X为CR4R5、NR6或O；
[0014]Y为NR7或O；
[0015]Z为CR8或N；
[0016]R1为卤基、
‑
CN、
‑
OR
1a
、
‑
C≡CH、C3‑6碳环基或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个R
10
取代；
[0017]R
1a
为H或任选地经一个或多个R
10
取代的C1‑6烷基；
[0018]R
10
在每次出现时独立地选自卤基、
‑
CN和
‑
OR
10a
；
[0019]R
10a
在每次出现时独立地选自H和C1‑6烷基；
[0020]R2为
‑
CN、
‑
CHR
z
CN、
‑
C(O)NH2、
‑
CHR
z
C(O)NH2、3元至12元碳环基、
‑
(CHR
z
)
‑
(3元至12元碳环基)、3元至12元杂环基或
‑
(CHR
z
)
‑
(3元至12元杂环基)，其中由R2表示或由R2表示的基团中的所述3元至12元碳环基和所述3元至12元杂环基任选地经一个或多个R
20
取代，并且R
z
为H或甲基；
[0021]R
20
在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、氧代、
‑
C(O)R
20a
、
‑
C(O)2R
20a
、
‑
C(O)NR
20a
、
‑
N(R
20a
)2、
‑
N(R
20a
)C(O)R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)2R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)N(R
20a
)2、
‑
N(R
20a
)S(O)2R
20a
、
‑
OR
20a
、
‑
OC(O)R
20a
、
‑
OC(O)N(R
20a
)2、
‑
SR
20a
、
‑
S(O)2R
20a
、
‑
S(O)N(R
20a)2
、
‑
S(O)2N(R
20a
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代；
[0022]R
20a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20a
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代，或两个R
20a
连同其所连接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R
25
取代的4元至7元杂环基；
[0023]R
25
在每次出现时独立地为H、C1‑6烷基、卤基、
‑
C＝O、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、任选地经OH取代的4元至6元杂环基、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：W为
‑
CH2Y
‑
R3、
‑
S(O)2R3、
‑
SCH2R3、Y
‑
R3、
‑
OC(＝O)NR
11
R
12
或
‑
N(C＝O)NR
11
R
12
；V为
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或CR
13
R
14
；X为CR4R5、NR6或O；Y为NR7或O；Z为CR8或N；R1为卤基、
‑
CN、
‑
OR
1a
、
‑
C≡CH、C3‑6碳环基或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个R
10
取代；R
1a
为H或任选地经一个或多个R
10
取代的C1‑6烷基；R
10
在每次出现时独立地选自卤基、
‑
CN和
‑
OR
10a
；R
10a
在每次出现时独立地选自H和C1‑6烷基；R2为
‑
CN、
‑
CHR
z
CN、
‑
C(O)NH2、
‑
CHR
z
C(O)NH2、3元至12元碳环基、
‑
(CHR
z
)
‑
(3元至12元碳环基)、3元至12元杂环基或
‑
(CHR
z
)
‑
(3元至12元杂环基)，其中由R2表示或由R2表示的基团中的所述3元至12元碳环基和所述3元至12元杂环基任选地经一个或多个R
20
取代，并且R
z
为H或甲基；R
20
在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、氧代、
‑
C(O)R
20a
、
‑
C(O)2R
20a
、
‑
C(O)NR
20a
、
‑
N(R
20a
)2、
‑
N(R
20a
)C(O)R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)2R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)N(R
20a
)2、
‑
N(R
20a
)S(O)2R
20a
、
‑
OR
20a
、
‑
OC(O)R
20a
、
‑
OC(O)N(R
20a
)2、
‑
SR
20a
、
‑
S(O)2R
20a
、
‑
S(O)N(R
20a)2
、
‑
S(O)2N(R
20a
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代；R
20a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20a
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代，或两个R
20a
连同其所连接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R
25
取代的4元至7元杂环基；R
25
在每次出现时独立地为H、C1‑6烷基、卤基、
‑
C＝O、
‑
C(O)O(C1‑
C6烷基)、任选地经OH取代的4元至6元杂环基、
‑
N(R
25a
)2、
‑
OR
25a
、任选地经C1‑6烷基、卤基、
‑
N(R
25a
)2或
‑
OR
25a
取代的苯基；并且R
25a
为H、C1‑6烷基；或两个R
25a
连同其所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环基，其中所述C1‑6烷基任选地经
‑
OCH3取代；
R3为3元至12元碳环基或3元至12元杂环基，其中由R3表示的所述3元至12元碳环基和所述3元至12元杂环基任选地经一个或多个R
30
取代；R
30
在每次出现时独立地选自H、卤基、氧代、
‑
CN、
‑
C(O)R
30a
、
‑
C(O)2R
30a
、
‑
C(O)NR
30a
、
‑
N(R
30a
)2、
‑
N(R
30a
)C(O)R
30a
、
‑
N(R
30a
)C(O)2R
30a
、
‑
N(R
30a
)C(O)N(R
30a
)2、
‑
N(R
30a
)S(O)2R
30a
、
‑
OR
30a
、
‑
OC(O)R
30a
、
‑
OC(O)N(R
30a
)2、
‑
SR
30a
、
‑
S(O)2R
30a
、
‑
S(O)N(R
30a)2
、
‑
S(O)2N(R
30a
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
30
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
35
取代；R
30a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
30a
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
35
取代；R
35
在每次出现时独立地为H、
‑
NH2、C1‑6烷基、卤基和
‑
OR
35a
；并且R
35a
为H或C1‑6烷基；或者，当Y为NR7时，R7和R3连同R7所连接的N原子一起可形成任选地经一个或多个R
30
取代的4元至12元杂环基；R4、R5、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
各自独立地选自H、C1‑6烷基、卤基、
‑
NHC(O)CH3、4元至6元碳环基或4元至6元杂环基，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个独立地选自卤基的取代基取代，并且其中所述杂环基和碳环基任选地经卤基、
‑
CN、
‑
OR
4a
、C1‑
C6烷基或＝O取代(当所述碳环基或杂环基为非芳族时)，或其中R
15
与R
16
合起来或R
17
与R
18
合起来为＝NOH或＝NHOCH3；R
4a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R6为H或任选地经一个或多个独立地选自卤基、
‑
CN和
‑
OR
6a
的取代基取代的C1‑6烷基；R
6a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R7为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R8为H、卤基、
‑
CN、
‑
OR
8a
或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R
8a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R9、R
13
和R
14
各自独立地选自H、C1‑6烷基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基和所述C3‑6环烷基各自任选地经一个或多个独立地选自卤基、
‑
CN、
‑
OR
9a
和任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基的取代基取代；R
9a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R
11
和R
12
各自独立地为H或C1‑6烷基，或R
11
和R
12
连同其所连接的氮原子一起形成4元至7元单环杂环基，所述4元至7元单环杂环基任选地经一个或多个独立地选自C1‑6烷基、卤基、
‑
OH和C1‑6烷氧基的取代基取代；或R4、R5、R9、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
中的任两者一起形成
‑
C1‑5亚烷基
‑
，所述
‑
C1‑5亚烷基
‑
任选地经一个或多个独立地选自卤基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
a
)2和C1‑6烷基的取代基取代；或R4和R
15
与其介入碳原子合起来形成苯基或6元杂芳基；并且R
a
在每次出现时独立地为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R
19a
和R
19b
各自独立地为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基，或R
19a
和R
19b
连同其所连接的碳原子一起形成
‑
C(＝O)；或一个R
20
基团和一个R
30
基团合起来形成
‑
O
‑
CH2CH2‑
O
‑
或
‑
O
‑
CH2CH2‑
NH
‑
；并且n1为0、1或2；并且
n2为0、1或2，其限制条件在于当X为NR6或O时，n1和n2不能为0。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式(I')表示：或其药学上可接受的盐，其中：W为Y
‑
R3、
‑
OC(＝O)NR
11
R
12
或
‑
N(C＝O)NR
11
R
12
；V为
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或CR
13
R
14
；X为CR4R5、NR6或O；Y为NR7或O；Z为CR8或N；R1为卤基、CN、
‑
OR
1a
、
‑
C≡CH或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个R
10
取代；R
1a
为H或任选地经一个或多个R
10
取代的C1‑6烷基；R
10
在每次出现时独立地选自卤基、CN和OR
10a
；R
10a
在每次出现时独立地选自H和C1‑6烷基；R2为3元至12元碳环基或3元至12元杂环基，其中由R2表示的所述3元至12元碳环基和所述3元至12元杂环基任选地经一个或多个R
20
取代；R
20
在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、氧代、
‑
C(O)R
20a
、
‑
C(O)2R
20a
、
‑
C(O)NR
20a
、
‑
N(R
20a
)2、
‑
N(R
20a
)C(O)R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)2R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)N(R
20a
)2、
‑
N(R
20a
)S(O)2R
20a
、
‑
OR
20a
、
‑
OC(O)R
20a
、
‑
OC(O)N(R
20a
)2、
‑
SR
20a
、
‑
S(O)2R
20a
、
‑
S(O)N(R
20a)2
、
‑
S(O)2N(R
20a
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代；R
20a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20a
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代，或两个R
20a
连同其所连接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R
25
取代的4元至7元杂环基；R
25
在每次出现时独立地为H、C1‑6烷基、卤基、
‑
N(R
25a
)2、
‑
OR
25a
、任选地经C1‑6烷基、卤基、
‑
N(R
25a
)2或
‑
OR
25a
取代的苯基；并且R
25a
为H或C1‑6烷基；R3为3元至12元碳环基或3元至12元杂环基，其中由R3表示的所述3元至12元碳环基和所述3元至12元杂环基任选地经一个或多个R
30
取代；R
30
在每次出现时独立地选自H、卤基、氧代、
‑
CN、
‑
C(O)R
30a
、
‑
C(O)2R
30a
、
‑
C(O)NR
30a
、
‑
N(R
30a
)2、
‑
N(R
30a
)C(O)R
30a
、
‑
N(R
30a
)C(O)2R
30a
、
‑
N(R
30a
)C(O)N(R
30a
)2、
‑
N(R
30a
)S(O)2R
30a
、
‑
OR
30a
、
‑
OC(O)R
30a
、
‑
OC(O)N(R
30a
)2、
‑
SR
30a
、
‑
S(O)2R
30a
、
‑
S(O)N(R
30a)2
、
‑
S(O)2N(R
30a
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
30
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
35
取代；R
30a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
30a
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
35
取代；R
35
在每次出现时独立地为H、C1‑6烷基、卤基和
‑
OR
35a
；并且R
35a
为H或C1‑6烷基；或者，当Y为NR7时，R7和R3连同R7所连接的N原子一起可形成任选地经一个或多个R
30
取代的4元至12元杂环基；R4、R5、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
各自独立地选自H、C1‑6烷基、卤基、
‑
CN和
‑
OR
4a
，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个独立地选自卤基、CN和
‑
OR
4a
的取代基取代；R
4a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R6为H或C1‑6烷基，其中所述C1
‑
6烷基任选地经一个或多个独立地选自卤基、CN和
‑
OR4a的取代基取代；R
6a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R7为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R8为H、卤基、CN、
‑
OR
8a
或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R
8a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R9、R
13
和R
14
各自独立地选自H、C1‑6烷基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基和所述C3‑6环烷基各自任选地经一个或多个独立地选自卤基、CN、
‑
OR
9a
和任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基的取代基取代；R
9a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R
11
和R
12
各自独立地为H或C1‑6烷基，或R
11
和R
12
连同其所连接的氮原子一起形成4元至7元单环杂环基，所述4元至7元单环杂环基任选地经一个或多个独立地选自C1‑6烷基、卤基、OH和C1‑6烷氧基的取代基取代；或R4、R5、R9、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
中的任两者一起形成
‑
C1‑5亚烷基
‑
，所述
‑
C1‑5亚烷基
‑
任选地经一个或多个独立地选自卤基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
a
)2和C1‑6烷基的取代基取代；R
a
在每次出现时独立地为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R
19a
和R
19b
各自独立地为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基，或R
19a
和R
19b
连同其所连接的碳原子一起形成
‑
C(＝O)
‑
；n1为0、1或2；并且n2为0、1或2，其限制条件在于当X为NR6或O时，n1和n2不能为0。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(Ia)或(Ib)表示：
或其药学上可接受的盐，其中：X为CR4R5、NR6或O；Y为NR7或O；Z为CR8或N；R1为卤基、CN、
‑
OR
1a
、
‑
C≡CH或C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个R
10
取代；R
1a
为H或任选地经一个或多个R
10
取代的C1‑6烷基；R
10
在每次出现时独立地选自卤基、CN和OR
10a
；R
10a
在每次出现时独立地选自H和C1‑6烷基；R2为3元至12元碳环基或3元至12元杂环基，其中由R2表示的所述3元至12元碳环基和所述3元至12元杂环基任选地经一个或多个R
20
取代；R
20
在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、氧代、
‑
C(O)R
20a
、
‑
C(O)2R
20a
、
‑
C(O)NR
20a
、
‑
N(R
20a
)2、
‑
N(R
20a
)C(O)R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)2R
20a
、
‑
N(R
20a
)C(O)N(R
20a
)2、
‑‑
N(R
20a
)S(O)2R
20a
、
‑
OR
20a
、
‑
OC(O)R
20a
、
‑
OC(O)N(R
20a
)2、
‑
SR
20a
、
‑
S(O)2R
20a
、
‑
S(O)N(R
20a)2
、
‑
S(O)2N(R
20a
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代；R
20a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
20a
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
25
取代，或两个R
20a
连同其所连接的氮原子一起形成任选地经一个或多个R
25
取代的4元至7元杂环基；R
25
在每次出现时独立地为H、C1‑6烷基、卤基、
‑
N(R
25a
)2、
‑
OR
25a
、任选地经C1‑6烷基、卤基、
‑
N(R
25a
)2或
‑
OR
25a
取代的苯基；并且R
25a
为H或C1‑6烷基；R3为3元至12元碳环基或3元至12元杂环基，其中由R3表示的所述3元至12元碳环基和所述3元至12元杂环基任选地经一个或多个R
30
取代；R
30
在每次出现时独立地选自H、卤基、氧代、
‑
CN、
‑
C(O)R
30a
、
‑
C(O)2R
30a
、
‑
C(O)NR
30a
、
‑
N(R
30a
)2、
‑
N(R
30a
)C(O)R
30a
、
‑
N(R
30a
)C(O)2R
30a
、
‑
N(R
30a
)C(O)N(R
30a
)2、
‑
N(R
30a
)S(O)2R
30a
、
‑
OR
30a
、
‑
OC(O)R
30a
、
‑
OC(O)N(R
30a
)2、
‑
SR
30a
、
‑
S(O)2R
30a
、
‑
S(O)N(R
30a)2
、
‑
S(O)2N(R
30a
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由R
30
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
35
取代；R
30a
在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基，其中由
R
30a
表示的所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基和4元至7元单环杂环基各自任选地经一个或多个R
35
取代；R
35
在每次出现时独立地为H、C1‑6烷基、卤基和
‑
OR
35a
；并且R
35a
为H或C1‑6烷基；或者，当Y为NR7时，R7和R3连同R7所连接的N原子一起可形成任选地经一个或多个R
30
取代的4元至12元杂环基；R4和R5各自独立地选自H、C1‑6烷基、卤基、
‑
CN和
‑
OR
4a
，其中所述C1‑6烷基任选地经一个或多个独立地选自卤基、CN和
‑
OR
4a
的取代基取代；R
4a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R6为H或任选地经一个或多个独立地选自卤基、CN和
‑
OR
6a
的取代基取代的C1‑6烷基；R
6a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R7为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R8为H、卤基、CN、
‑
OR
8a
或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；R
8a
为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基；n1为0、1或2；并且n2为0、1或2，或对于式(Ia)，R4、R5、R9、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
中的任两者一起形成
‑
C1‑5亚烷基
‑
，所述
‑
C1‑5亚烷基
‑
任选地经一个或多个独立地选自卤基、
‑
OR
a
、
‑
N(R
a
)2和C1‑6烷基的取代基取代；其中R
a
在每次出现时独立地为H或任选地经一个或多个卤基取代的C1‑6烷基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH2。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n1和n2两者为0；n1和n2两者为1；或n1为1并且n2为0。6.如权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O；并且n1和n2两者为1。7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IIa)或(IIb)表示：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II
‑
1a)或(II
‑
1b)表示：
或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为NH或O。10.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IIIa)或(IIIb)表示：或其药学上可接受的盐。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(III
‑
1a)或(III
‑
1b)表示：或其药学上可接受的盐。12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IVa)或(IVb)表示：
或其药学上可接受的盐。13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IV
‑
1a)或(IV
‑
1b)表示：或其药学上可接受的盐。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H、卤基或OR
8a
。15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H、F、Cl或
‑
OCH3。16.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为Cl、Br、CN、
‑
OR9或C1‑6烷基。18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为Cl、CN或CH3。19.如权利要求1
‑
7、9、10、12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IVAa)、(IVBa)、(IVCa)、(IVDa)、(IVAb)、(IVBb)、(IVCb)或(IVDb)表示：
或其药学上可接受的盐，其中R8为H或F。20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IVA
‑
1a)、(IVB
‑
1a)、(IVC
‑
1a)、(IVD
‑
1a)、(IVA
‑
1b)、(IVB
‑
1b)、(IVC
‑
1b)或(IVD
‑
1b)表示：
或其药学上可接受的盐。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为苯基、5元或6元单环杂芳基或9元或10元双环杂芳基，其中由R3表示的所述苯基、5元或6元单环杂芳基和9元或10元双环杂芳基各自任选地经一至三个R
30
取代。22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶基或1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶基，其中每一者任选地经一至三个R
30
取代。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
30
在每次出现时为H、卤基、CN、
‑
C(O)NR
30a
、
‑
N(R
30a
)2、
‑
N(R
30a
)C(O)R
30a
、
‑
N(R
30a
)S(O)2R
30a
、
‑
OR
30a
和C1‑6烷
基，其中所述C1‑6烷基任选地经一至三个R
35
取代；R
30a
在每次出现时独立地为H或任选地经一至三个R
35
取代的C1‑6烷基；R
35
在每次出现时独立地为H、卤基和
‑
OR
35a
；并且R
35a
为H或C1‑3烷基。24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
30
在每次出现时为H、卤基、CN、
‑
OR
30a
和任选地经一至三个卤基取代的C1‑6烷基；并且R
30a
为H或任选地经一至三个卤基取代的C1‑6烷基。25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
30
在每次出现时为H、F、Cl、Br、CN、
‑
OCH3、
‑
CH3、
‑
CH2CH3或
‑
CF3。26.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自3
‑
氯吡啶
‑2‑
基、3
‑
甲基吡啶
‑2‑
基、3
‑
溴吡啶
‑2‑
基、3
‑
氰基吡啶
‑2‑
基、3
‑
乙基吡啶
‑2‑
基、3
‑
氟吡啶
‑2‑
基、3
‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基、3
‑
三氟甲基吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑2‑
基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑5‑
基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑7‑
基、1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑6‑
基、1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑4‑
基、2,6
‑
二甲基苯基、苯基、哒嗪
‑3‑
基(pyradzin
‑3‑
yl)、嘧啶
‑4‑
基、5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基、4
‑
甲基吡啶
‑2‑
基、嘧啶
‑2‑
基、吡嗪
‑2‑
基、哒嗪
‑3‑
基和吡啶
‑3‑
基。27.如权利要求1
‑
7、9、10、12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(Va)或(Vb)表示：或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(V<...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：雷多纳治疗公司，
类型：发明
国别省市：