吲唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一系列式I所示的化合物，所述化合物能够预防和/或治疗由LRRK2的通路异常引起的疾病，例如帕金森氏症或炎症性肠病。特别的是本发明专利技术化合物对炎症性肠病表现出抗炎活性。I。I。I。

【技术实现步骤摘要】
吲唑类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种吲唑类化合物及其制备方法和作为LRRK2激酶抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)由LRRK2基因编码，是一种大型的多功能蛋白，具有丝氨酸
‑
苏氨酸激酶和GTP酶活性。LRRK2的通路异常会引发多种疾病，包括帕金森氏症(Parkinson
’
s disease)和炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBDs)等。
[0003]帕金森氏症(PD)是发生在50
‑
60岁以上中老年人的常见神经系统变性疾病。主要病变在黑质和纹状体通路，导致静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓。帕金森病是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在65岁以上人群中，1％患有此病；在40岁以上人群中为0.4％。临床治疗帕金森氏症的药物主要为复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、抗胆碱能制剂和金刚烷胺等，但存在副作用大和长期应用效果下降等缺点。
[0004]炎症性肠病(IBDs)是胃肠道的慢性复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病(Crohn
’
s disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)。其中UC是一种影响结肠和直肠的慢性炎症性疾病。其主要临床症状为血性腹泻、腹痛、便血和体重减轻等，严重可累及肝脏、皮肤和视觉等器官，并且伴随肠穿孔、大出血、中毒性结肠扩张甚至癌变等并发症，严重危害群众生命健康。然而，其发病机制至今仍不清楚，通常认为由许多因素相互作用引起，包括遗传、环境和免疫等因素。
[0005]UC传统的一线治疗药物主要分为5大类：1.对氨基水杨酸类(如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪)；2.皮质类固醇(如地塞米松、泼尼松)；3.免疫调节剂(如硫唑嘌呤、6
‑
硫嘌呤和甲氨蝶呤)；4.生物制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗等)；5.微生态制剂，如益生菌。目前治疗UC最常用的药物如氨基水杨酸盐和免疫调节剂都有严重的副作用，如长期治疗效果较差并且影响肾功能等，而其他治疗手段仍存在分歧。
[0006]因此，迫切需要开发出新的药物，例如LRRK2激酶抑制剂来提高患有PD或IBDs病人的生活质量。

技术实现思路

[0007]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下式I所示的化合物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐：
[0008]其中，R1选自C1‑6烷氧基，
‑
O
‑
C3‑6环烷基，3
‑
6元含O杂环基，
‑
O
‑
C3‑6环烷基
‑
COO
‑
C1‑6烷基，所述
‑
O
‑
C3‑6环烷基中C3‑6环烷基与O相连的碳原子上的H任选被C1‑6烷基取代；R2选自C1‑6烷基；表示3
‑
12元含N杂环基；R3选自C1‑6烷基或=O。
[0009]在一些实施方案中，R1选自C1‑3烷氧基，
‑
O
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C3‑6环烷基，3
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6元含O杂环基，
‑
O
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C3‑6环烷基
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COO
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C1‑3烷基，所述
‑
O
‑
C3‑6环烷基中C3‑6环烷基与O相连的碳原子上的H任选被C1‑3烷基取代；R2选自C1‑3烷基；表示3
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12元含N杂环基；R3选自C1‑3烷基或=O。
[0010]在一些优选的实施方案中，R1选自如下基团：；R2选自甲基；选自如下基团：。
[0011]在一些具体的实施方案中，所述化合物选自如下：
。
[0012]本专利技术还提供如上式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：。
[0013]其中，R1，R2，R3，具有如上所述定义；
L选自，或，X选自卤素；化合物Ia与化合物Ib反应得到式I所示化合物。
[0014]在一个优选的实施方案中，先对化合物Ia中的NH进行保护，待与化合物Ib进行反应后，再脱去保护基，得到式I所示化合物。
[0015]本专利技术还提供如上式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗LRRK2的通路异常引起的疾病的药物中的用途。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述LRRK2的通路异常引起的疾病为帕金森氏症或炎症性肠病。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
[0018]本专利技术还提供一种药物组合物，其包括如上所述式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物用于预防和/或治疗LRRK2的通路异常引起的疾病。
[0020]有益效果本专利技术提供了一系列式I所示的化合物，所述化合物能够预防和/或治疗LRRK2的通路异常引起的疾病，例如帕金森氏症或炎症性肠病。特别地，本专利技术化合物对炎症性肠病表现出抗炎活性。此外，本申请的化合物制备过程简单，易于提纯，因此具有一定的应用前景。
[0021]术语定义和说明除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
[0022]在本文中，术语“包括”、“包含”和/或“含有”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0023]在本文中，在描述一个/种、两个/种或更多个/种时，“更多个/种”应当是指大于2的情形，例如表示大于等于3的整数情形，例如3、4、5、6、7、8、9或10个/种。
[0024]在本文中，术语“任选(的/地)”表示所述特征存在或不存在这两种情形，这意味着随后所描述的事件可以但不必然发生，因此包括该事件发生或不发生的两类情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着该烷基可以但不必然存在，因此包括被烷基取代的杂环基团和没有被烷基取代的杂环基团的情形。
[0025]本申请通式中“R1，R2，R
3”的下标数字仅为标识不同的取代基，不代表R的个数。
[0026]本申请中部分取代基的
“”
处为连接位点。
[0027]本申请中基团中的*代表环上连接的甲基为顺式结构。
[0028]在本文中，术语“卤素”表示氟、氯、溴和/或碘。
[0029]术语“C1‑6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物，其互变异构体、立体异构体，或其药学上可接受的盐：其中，R1选自C1‑6烷氧基，
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O
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C3‑6环烷基，3
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6元含O杂环基，
‑
O
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C3‑6环烷基
‑
COO
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C1‑6烷基，所述
‑
O
‑
C3‑6环烷基中C3‑6环烷基与O相连的碳原子上的H任选被C1‑6烷基取代；R2选自C1‑6烷基；表示3
‑
12元含N杂环基；R3选自C1‑6烷基或=O。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自C1‑3烷氧基，
‑
O
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C3‑6环烷基，3
‑
6元含O杂环基，
‑
O
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C3‑6环烷基
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COO
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C1‑3烷基，所述
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O
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C3‑6环烷基中C3‑6环烷基与O相连的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑嘉旻，王海龙，丁晓，任峰，
申请(专利权)人：英矽智能科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：