噻唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了噻唑类化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提出了式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，该化合物能选择性抑制抑制SIK2和/或SIK3。制抑制SIK2和/或SIK3。制抑制SIK2和/或SIK3。

【技术实现步骤摘要】
噻唑类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及噻唑类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]Salt
‑
inducible kinase(SIK)激酶，包括SIK1，SIK2和SIK3，属于AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)家族，该类丝氨酸/苏氨酸激酶在细胞能量代谢调节中起着关键作用。多种细胞外信号，包括激素、驱化因子等可通过激活相应G蛋白偶联受体/cAMP信号通路，进一步激活蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)以及钙离子
‑
钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)等信号网络，调节糖代谢、脂代谢、能量代谢以及细胞分化等多方面功能。而SIK激酶处于蛋白激酶A(PKA)的下游，PKA直接磷酸化SIK激酶，增加其与14
‑3‑
3调节蛋白的结合，从而释放并激活SIK下游底物，主要包括两类转录因子，一类为CREB调节转录激活因子(CRTCs)，另一类为组蛋白脱乙酰酶(HDAC4/5/7/9)。被释放的CRTCs和HDACs从胞浆进入细胞核，与相应DNA调控位点结合，发挥其转录调控的作用。下游基因主要包括调控代谢的Pck1、G6PC以及参与炎症反应的Ptgs2、IL
‑
10、TTP等等。另外，HDACs还参与炎症信号通路NF
‑
κB蛋白的去乙酰化，从而调节NF
‑
κB所调控的炎症因子的表达。
[0003]目前已知的SIK激酶有三个亚型，SIK1、SIK2及SIK3。小鼠基因敲除模型的研究结果发现SIK2和SIK3在促进巨噬细胞分化方面发挥更重要的作用。SIK1主要参与盐代谢，SIK1敲除小鼠对高盐引起的血压升高更为敏感。SIK2敲除小鼠表型基本正常，血浆甘油三酯类有一定升高；而SIK3敲除小鼠体重体积偏小，提示与早期骨骼发育相关。虽然通过小分子化合物对SIK激酶的抑制是否和小鼠基因敲除的表型一致目前还没有足够的研究结果，但针对自身免疫疾病开发的SIK小分子激酶抑制剂选择性靶向SIK2/SIK3，而避开对SIK1的抑制作用是一个比较安全有效的开发策略。

技术实现思路

[0004]在本专利技术的一方面，本专利技术公开了式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
[0005][0006]其中，环B为5
‑
12元杂芳基；
[0007]R1为C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基任选被1个、2个或3个
‑
NR
a
R
b
、OH或C1‑6烷基取代；
[0008]R
a
、R
b
分别独立地为H或C1‑6烷基；
[0009]m为0、1或2；
[0010]R2为H或C1‑6烷基；
[0011]R5为H或C1‑6烷基；
[0012]R3选自C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0013]R4选自C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1个、2个或3个卤素或CN取代；
[0014]T、U分别独立地选自N或CH。
[0015]在本专利技术的一些方案中，环B为5
‑
6元杂芳基，其余变量如本专利技术所定义。
[0016]在本专利技术的一些方案中，R1为C1‑3烷基、C1‑3烷基
‑5‑
6元杂环基、C1‑3烷氧基或C1‑3烷基
‑
C5‑6环烷基，所述C1‑3烷基、C1‑3烷基
‑5‑
6元杂环基、C1‑3烷氧基或C1‑3烷基
‑
C5‑6环烷基任选被1个、2个或3个
‑
NR
a
R
b
、OH或C1‑3烷基取代，其余变量如本专利技术所定义。
[0017]在本专利技术的一些方案中，R
a
、R
b
分别独立地为H或C1‑3烷基，其余变量如本专利技术所定义。
[0018]在本专利技术的一些方案中，环B为吡啶基或嘧啶基，其余变量如本专利技术所定义。
[0019]在本专利技术的一些方案中，环B为其余变量如本专利技术所定义。
[0020]在本专利技术的一些方案中，R1为甲基、为甲基、其余变量如本专利技术所定义。
[0021]在本专利技术的一些方案中，结构单元为为其余变量如本专利技术所定义。
[0022]在本专利技术的一些方案中，其具有式(II)所示的结构，
[0023][0024]X选自C(R
1c
)或N；
[0025]R
1a
、R
1c
分别独立地为H或C1‑6烷基；
[0026]R
1b
为H、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基任选被1个、2个或3个
‑
NR
a
R
b
、OH或C1‑6烷基取代；
[0027]R
a
、R
b
分别独立地为H或C1‑6烷基，其余变量如本专利技术所定义。
[0028]在本专利技术的一些方案中，R
1a
、R
1c
分别独立地为H或C1‑3烷基，其余变量如本专利技术所定义。
[0029]在本专利技术的一些方案中，R
1b
为H、C1‑3烷基、
‑
C1‑3烷基
‑5‑
6元杂环基、
‑
C1‑3烷氧基或C1‑3烷基
‑
C5‑6环烷基，所述C1‑3烷基、C1‑3烷基
‑5‑
6元杂环基、C1‑3烷氧基或C1‑3烷基
‑
C5‑6环烷基任选被1个、2个或3个
‑
NR
a
R
b
、OH或C1‑3烷基取代，其余变量如本专利技术所定义。
[0030]在本专利技术的一些方案中，R
a
、R
b
分别独立地为H或C1‑3烷基，其余变量如本专利技术所定义。
[0031]在本专利技术的一些方案中，R4为C1‑3烷基，所述C1‑3烷基任选被1个、2个或3个卤素或CN取代，其余变量如本专利技术所定义。
[0032]在本专利技术的一些方案中，R4为
‑
CH2CF3或
‑
CH2CN，其余变量如本专利技术所定义。
[0033]在本专利技术的一些方案中，R3为C1‑3烷基或C1‑3烷氧基，其余变量如本专利技术所定义。
[0034本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中，环B为5
‑
12元杂芳基；R1为C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基任选被1个、2个或3个
‑
NR
a
R
b
、OH或C1‑6烷基取代；R
a
、R
b
分别独立地为H或C1‑6烷基；m为0、1或2；R2为H或C1‑6烷基；R5为H或C1‑6烷基；R3选自C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R4选自C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1个、2个或3个卤素或CN取代；T、U分别独立地选自N或CH。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环B为5
‑
6元杂芳基；任选地，R1为C1‑3烷基、C1‑3烷基
‑5‑
6元杂环基、C1‑3烷氧基或C1‑3烷基
‑
C5‑6环烷基，所述C1‑3烷基、C1‑3烷基
‑5‑
6元杂环基、C1‑3烷氧基或C1‑3烷基
‑
C5‑6环烷基任选被1个、2个或3个
‑
NR
a
R
b
、OH或C1‑3烷基取代；任选地，R
a
、R
b
分别独立地为H或C1‑3烷基；任选地，环B为吡啶基或嘧啶基；任选地，R1为甲基、任选地，结构单元为为3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(II)所示的结构，
X选自C(R
1c
)或N；R
1a
、R
1c
分别独立地为H或C1‑6烷基；R
1b
为H、C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑3‑
6元杂环基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基任选被1个、2个或3个
‑
NR
a
R
b
、OH或C1‑6烷基取代；R
a
、R
b
分别独立地为H或C1‑6烷基。4.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
1a
、R
1c
分别独立地为H或C1‑3烷基；任选地，R
1b

【专利技术属性】
技术研发人员：丁晓，高峰，李琪，刘小松，任峰，朱未，
申请(专利权)人：英矽智能科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：