一种抗真菌药物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种抗真菌药物的合成方法，该方法包括如下步骤：(1)将式II的化合物在酸的存在下在反应溶剂中脱Boc生成式III的化合物；以及(2)向步骤(1)得到的式III的化合物中添加硫酸转化为式I的硫酸盐化合物，其中式II的化合物、式III的化合物如说明书所述。本发明专利技术的合成方法，避免了现有工艺采用HCl脱Boc得到的式IV易吸潮降解，而且减少了现有工艺HCl、H2SO4、TFA与其他溶剂脱Boc时副产物式V的产生，无需纯化就可将该杂质控制在0.10％以下，工艺操作简单，总纯度可达99％以上，各项指标合格。各项指标合格。

【技术实现步骤摘要】
一种抗真菌药物的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种抗真菌药物的合成方法，特别是涉及一种1
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{(2R,3R)
‑3‑
[4
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(4
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氰基苯基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)
‑2‑
羟基丁基}
‑4‑
[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
‑
({[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶
‑2‑
基]氨基甲酰基}氧基)乙基]‑
1H
‑
1,2,4
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三唑
‑4‑
鎓单硫酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]1‑
{(2R,3R)
‑3‑
[4
‑
(4
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氰基苯基)
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1,3
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噻唑
‑2‑
基]‑2‑
(2,5
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二氟苯基)
‑2‑
羟基丁基}
‑4‑
[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
‑
({[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶
‑2‑
基]氨基甲酰基}氧基)乙基]‑
1H
‑
1,2,4
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三唑
‑4‑
鎓单硫酸盐是由安斯泰来(Astellas)和巴塞利亚(Basilea)联合开发的用于侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染治疗的前体药物，于2015年3月获得FDA批准上市。
[0003]1‑
{(2R,3R)
‑3‑
[4
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(4
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氰基苯基)
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1,3
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噻唑
‑2‑
基]‑2‑
(2,5
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二氟苯基)
‑2‑
羟基丁基}
‑4‑
[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
‑
({[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶
‑2‑
基]氨基甲酰基}氧基)乙基]‑
1H
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1,2,4
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三唑
‑4‑
鎓单硫酸盐属于唑类抗真菌药物，是4
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(2
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((2R,3R)
‑3‑
(2,5
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二氟苯基)
‑3‑
羟基
‑4‑
(1H
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1,2,4
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三唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
基)噻唑
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基)苯腈的前药形式，与其他的三氮唑抗菌药相比，具有很强的水溶性，因此不需要在其制剂中加入β
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环糊精以提高溶解度，消除了环糊精加入造成的肾脏毒性的可能，同时其口服制剂的吸收不受食物和胃酸影响，有较高的生物利用度。1
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{(2R,3R)
‑3‑
[4
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(4
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氰基苯基)
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1,3
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噻唑
‑2‑
基]‑2‑
(2,5
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二氟苯基)
‑2‑
羟基丁基}
‑4‑
[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
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({[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶
‑2‑
基]氨基甲酰基}氧基)乙基]‑
1H
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1,2,4
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三唑
‑4‑
鎓单硫酸盐的代谢毒性低，口服该药物的尿溶度可忽略不计，静脉给药后尿浓度仅略微提高，对于肾功能减退的患者可正常使用。此外，1
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{(2R,3R)
‑3‑
[4
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(4
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氰基苯基)
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1,3
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噻唑
‑2‑
基]‑2‑
(2,5
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二氟苯基)
‑2‑
羟基丁基}
‑4‑
[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
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({[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶
‑2‑
基]氨基甲酰基}氧基)乙基]‑
1H
‑
1,2,4
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三唑
‑4‑
鎓单硫酸盐具有良好的安全性和耐受性，常见的副作用为头痛和轻度胃肠道症状，该药物造成肝脏的毒性是可逆的，停止用药即可恢复。
[0004]由于1
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{(2R,3R)
‑3‑
[4
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(4
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氰基苯基)
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1,3
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噻唑
‑2‑
基]‑2‑
(2,5
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二氟苯基)
‑2‑
羟基丁基}
‑4‑
[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
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({[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶
‑2‑
基]氨基甲酰基}氧基)乙基]‑
1H
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1,2,4
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三唑
‑4‑
鎓具有热不稳定性导致重结晶纯化困难、结构中含有多个成盐位点导致硫酸根个数难控制，因此实现由1
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{(2R,3R)
‑3‑
[4
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(4
‑
氰基苯基)
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1,3
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噻唑
‑2‑
基]‑2‑
(2,5
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二氟苯基)
‑2‑
羟基丁基}
‑4‑
[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
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({[(甲基氨基)乙酰基]氧基}甲基)吡啶
‑2‑
基]氨基甲酰基}氧基)乙基]‑
1H
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1,2,4
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三唑
‑4‑
鎓季铵盐的卤素转变为硫酸氢盐的盐型转化是工艺的技术难点，现有报道的1
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{(2R,3R)
‑3‑
[4
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(4
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氰基苯基)
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1,3
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噻唑
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基]‑2‑
(2,5
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二氟苯基)
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羟基丁基}
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[(1RS)
‑1‑
({甲基[3
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({[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗真菌药物的合成方法，该方法包括如下步骤：(1)将式II的化合物在三氟乙酸的存在下在反应溶剂中脱Boc生成式III的化合物：以及(2)向步骤(1)得到的式III的化合物中添加硫酸转化为式I的硫酸盐化合物：其中，X表示卤素或TFA。2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述式II的化合物选自：3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，在步骤(1)中，所述反应溶剂为六氟异丙醇。4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其中，在步骤(1)中，反应温度为0～60℃。5.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在步骤(1)中，反应温度为40～45℃。6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其中，在步骤(1)中，所述式II的化合物与所述三...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞雄，徐子安，张袁伟，宋明炜，傅永昌，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：