【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制剂学领域，具体涉及一种提高用于吸入的干粉组合物的稳定性的方法。
技术介绍
1、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，copd)是一种具有气流阻塞特征的、可以预防和治疗的常见慢性疾病，但会进一步发展为致残率和病死率较高的肺心病和呼吸衰竭等。临床多采用毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂加β2受体激动剂的双联疗法，如格隆溴铵加福莫特罗二联制剂，或者糖皮质激素/毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂/β2肾上腺素受体激动剂的三联制剂，如布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗三联制剂。目前临床上常用的制剂形式是干粉吸入剂(dry powder inhaler，dpi)。
2、包含格隆溴铵的二联或三联制剂，一般处方采用药物-载体-添加剂模式(drug-carrier-additive)，其中药物粒径最小，在5μm以下；添加剂的粒径与药物粒径相当或者稍大；载体的粒径最大，一般在50-300μm之间。在该模式下，药物微粉与添加剂竞争吸附于载体裂缝或高能结合位点形成药物载体复合物，这样的药物载体复合物能够减弱药物与载体的吸附作用，使药物与载体既紧密结合又相对蓬松。用药时该复合物借助吸气气流进入上呼吸道，随着呼吸道变窄、气流速度加快，药物与载体分离，而后药物继续在高气流作用下进入人体肺部，载体留在口腔。因此，三种组分颗粒的性质(如粒径、水分、静电等)及相互作用都会对dpi的稳定性、剂量分配、药物递送和有效沉积产生影响。
3、已知格隆溴铵微粉有倾向于团聚的性质。β2受体激动剂或糖皮质激素类
4、但是在实际研究中发现，上述方法虽然是有益的，但是包含格隆溴铵的吸入干粉剂仍然存在制备过程中批间稳定性不佳的问题。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种提高用于吸入的包含格隆溴铵的干粉组合物的稳定性的方法。
2、为此，本专利技术采用了如下的技术方案：
3、一种提高用于吸入的干粉组合物的稳定性的方法，所述干粉组合物包括活性成分和附加剂，，所述活性成分包括格隆溴铵，所述附加剂包括力控制剂和载体；所述方法包括如下步骤：
4、s1.将格隆溴铵和力控制剂混合，粉碎以得到粒径几何标准偏差(gsd)在1.4-1.8之间的混合细粉；然后将所述混合细粉在温度为20℃-50℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露至少72h，测定混合细粉的粒径几何标准偏差gsd，选择粒径几何标准偏差(gsd)在1.4-1.8之间的混合细粉，得到经调节的混合细粉；
5、s2.将载体暴露在温度为20℃-30℃、相对湿度(rh)70％-92.5％的环境中24h-72h，得到处理后的载体；
6、s3.将步骤s1得到的所述经调节的混合细粉和步骤s2得到的所述处理后的载体混合，随后在温度为20℃-30℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露0.5h-24h，即得。
7、优选地，以格隆溴铵和所述力控制剂的总质量为100％，所述力控制剂占1％-35％，更优选为2％-10％，最优选为5％-7％，余量为格隆溴铵。
8、优选地，所述力控制剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、乳糖和亮氨酸中的一种；更优选为硬脂酸镁。
9、优选地，所述步骤s1中，格隆溴铵和所述力控制剂混合后进行单次或多次粉碎直至混合细粉的粒径几何标准偏差(gsd)在1.4-1.8之间，优选在1.4-1.7之间，最优选在1.4-1.6之间。
10、优选地，所述步骤s1中，所述经调节的混合细粉的粒径几何标准偏差gsd在1.4-1.7之间，最优在1.4-1.6之间。
11、优选地，所述步骤s1中，所述混合细粉在温度为20℃-50℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露72h。
12、优选地，所述步骤s1中，粉碎在气流粉碎机中进行。
13、优选地，所述步骤s2中，所述载体在温度为25℃-30℃、相对湿度(rh)
14、75％-80％的环境中暴露24h。
15、所述载体为药学上可以接受的任意载体。
16、优选地，所述载体选自一水乳糖、甘露醇、蔗糖和海藻糖中的一种或多种；更优选地，所述载体为一水乳糖。
17、除格隆溴铵外，所述活性成分还可以包括第二活性成分和/或第三活性成分；其中，所述第二活性成分和第三活性成分可以各自独立地选自β2肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素；所述第二活性成分和/或第三活性成分的粒径符合药学上的规定。
18、作为一个优选的实施方案，所述干粉组合物还包括第二活性成分；所述第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂或糖皮质激素。
19、作为另一个优选的实施方案，所述干粉组合物还包括第二活性成分和第三活性成分；所述第二活性成分为成分为β2肾上腺素受体激动剂，所述第三活性成分为糖皮质激素。
20、优选地，所述β2肾上腺素受体激动剂，选自茚达特罗、沙美特罗、奥达特罗、福莫特罗和维兰特罗，或它们药学上可以接受的盐中的一种或多种；优选为茚达特罗或其药学上可以接受的盐。
21、优选地，所述糖皮质激素，选自莫米松、氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松和环索奈德中的一种或多种；更优选为莫米松。
22、当所述干粉组合物还包括所述第二活性成分和/或第三活性成分时，所述第二活性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种提高用于吸入的干粉组合物的稳定性的方法，所述干粉组合物包括活性成分和附加剂，所述活性成分包括格隆溴铵，所述附加剂包括力控制剂和载体；所述方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以格隆溴铵和所述力控制剂的总质量为100％，所述力控制剂占1％-35％，更优选为2％-10％，最优选为5％-7％，余量为格隆溴铵；
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，格隆溴铵和所述力控制剂混合后进行单次或多次粉碎直至混合细粉的粒径几何标准偏差在1.4-1.8之间，优选在1.4-1.7之间，最优选在1.4-1.6之间；
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述载体在温度为25℃-30℃、相对湿度75％-80％的环境中暴露24h；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性成分还包括第二活性成分和/或第三活性成分；其中，所述第二活性成分和第三活性成分可以各自独立地选自β2肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素；所述第二活性成分和/或第三活性成分的粒径符合药学上的规定；>
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第二活性成分和/或第三活性成分在上述步骤S3中与步骤S1得到的所述经调节的混合细粉和步骤S2得到的所述处理后的载体混合，然后在温度为20℃-30℃、相对湿度70％-80％的环境中暴露0.5h-24h。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述附加剂还包括但不限于润滑剂；
8.根据权利要求5或7所述的方法，其特征在于，所述第二活性成分和/或第三活性成分以及所述润滑剂在上述步骤S3中与步骤S1得到的所述经调节的混合细粉和步骤S2得到的所述处理后的载体混合，然后在温度为20℃-30℃、相对湿度70％-80％的环境中暴露0.5h-24h。
9.根据权利要求1、7或8所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，暴露时间1h-6h，更优选3h-4h。
10.一种批间稳定性良好的供吸入的包含格隆溴铵的干粉组合物，通过权利要求1至9中任一项所述方法制备得到，所述干粉组合物的批间空气动力学粒径＜5μm粒子重量百分比FPF保持稳定且大于50％。
...【技术特征摘要】
1.一种提高用于吸入的干粉组合物的稳定性的方法，所述干粉组合物包括活性成分和附加剂，所述活性成分包括格隆溴铵，所述附加剂包括力控制剂和载体；所述方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以格隆溴铵和所述力控制剂的总质量为100％，所述力控制剂占1％-35％，更优选为2％-10％，最优选为5％-7％，余量为格隆溴铵；
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤s1中，格隆溴铵和所述力控制剂混合后进行单次或多次粉碎直至混合细粉的粒径几何标准偏差在1.4-1.8之间，优选在1.4-1.7之间，最优选在1.4-1.6之间；
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤s2中，所述载体在温度为25℃-30℃、相对湿度75％-80％的环境中暴露24h；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述活性成分还包括第二活性成分和/或第三活性成分；其中，所述第二活性成分和第三活性成分可以各自独立地选自β2肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素；所述第二活性成分和/或第三活性成分的粒径符合...
【专利技术属性】
技术研发人员：金方，邓彤，梅丽，文斌斌，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。