本发明专利技术公开了一种吸入粉雾剂用的载体颗粒，所述载体是乳糖，包括乳糖I、乳糖II和乳糖III，以所述载体颗粒的总重量为100％计，乳糖I占2.5％～15.0％，乳糖II占5.0％～20.0％，乳糖III占65.0％～92.5％；其中，乳糖I的D50为2～6μm，乳糖II的D50为20～40μm，乳糖III的D50为60～80μm；所述载体颗粒通过如下方法制备：A)先将乳糖II和乳糖III在混料装置中通过高剪切混合，然后加入乳糖I，再进行高剪切混合，得到混合后的乳糖；B)将步骤A)得到的混合后的乳糖暴露于30℃～70℃，RH45％～RH85％环境下平衡12h以上，即得所述载体颗粒。本发明专利技术还公开了一种包含该载体颗粒的吸入用干粉制剂以及吸入粉雾剂。本发明专利技术的载体颗粒能够使吸入粉雾剂在不同吸力下达到基本一致的递送剂量，从而降低患者吸入方式对疗效的影响。从而降低患者吸入方式对疗效的影响。
【技术实现步骤摘要】
一种吸入粉雾剂用载体颗粒以及包含该载体颗粒的吸入粉雾剂
[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种吸入粉雾剂用载体颗粒及其制备方法，以及包含该载体颗粒的吸入粉雾剂。
技术介绍
[0002]吸入粉雾剂(Aerosol of Micropowders for Inspiration)，或干粉吸入剂(Dry Powder Inhalations，DPIs)，是新一代不含抛射剂的微粉化气雾剂。它由粉末吸入(或喷入)装置和供吸入或喷入用的干粉组成。根据能量来源，吸入粉雾剂的给药装置可分为被动式和主动式。目前，市售的吸入粉雾剂均为被动式，由一个进气口、分散腔和口接器组成。患者吸气后，粉末进入分散腔，依靠气流湍流和粉末撞击共同作用使药物和载体解聚，然后药物经气道进入肺内。在上述使用过程中，患者的吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，因此不需要患者手和呼吸协调。这是被动式吸入气雾剂的最大优点，但也成为其缺点之一，因为粉末分散很大程度上受流速影响。以Turbuhaler(第三代贮库型粉末吸入装置)为例，当最大吸气流速由30L
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‑1增加至60L
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‑1时，布地奈德福莫特罗2种药物的递送剂量和微细粒子剂量会增加。但是，对于儿童、老年人和囊性纤维化患者，往往很难达到较大的吸气流速(高蕾,等.吸入粉雾剂给药装置浅析及其综合评价[J].中国新药杂志,2019，28(3)：335
‑
337)。被动式吸入粉雾剂的流速依赖特点导致患者由于使用差异而使递送剂量的重现性差，从而影响疗效。
[0003]另外，吸入粉雾剂的给药装置结构多样，精巧而又复杂。装置的使用方法亦不尽相同。患者必须接受专门的教育才能熟练掌握吸入给药装置的正确使用方法。陆磊等调查使用布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂、沙美特罗替卡松粉吸入剂、噻托溴铵粉雾剂的患者，各完成100例，统计不超过三次用药教育后装置使用的情况。结果发现一次用药教育后全部正确操作装置的患者仅约一半，三次用药教育后约9成患者能正确使用装置(陆磊,等.干粉吸入剂用药依从性调查分析[J].海峡药学,2021,33(7)：119
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122)。患者如果不能正确使用吸入装置，必然会影响吸入流速，使吸入粉雾剂难以发挥其治疗优势。
技术实现思路
[0004]为了解决吸入粉雾剂因患者吸入流速差异导致药物递送剂量不达标、重现性差的问题，本专利技术提供一种适用于不同流速的吸入粉雾剂用载体颗粒，以及包含该载体颗粒的吸入粉雾剂。
[0005]本专利技术采用了如下的技术方案：
[0006]一种吸入粉雾剂用的载体颗粒，所述载体是乳糖，包括乳糖I、乳糖II和乳糖III，以所述载体颗粒的总重量为100％计，乳糖I占2.5％～15.0％，乳糖II占5.0％～20.0％，乳糖III占65.0％～92.5％；其中，乳糖I的D50为2～6μm，乳糖II的D50为20～40μm，乳糖III的D50为60～80μm；所述载体颗粒通过如下方法制备：
[0007]A)先将乳糖II和乳糖III在混料装置中通过高剪切混合，然后加入乳糖I，再进行高剪切混合，得到混合后的乳糖；
[0008]B)将步骤A)得到的混合后的乳糖暴露于30℃～70℃，RH45％～RH85％环境下平衡12h以上，即得所述载体颗粒。
[0009]优选地，所述乳糖为α
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乳糖一水合物(或称一水合α
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乳糖)。
[0010]优选地，所述步骤A)中，两次高剪切混合时，转速为2～30rps，每次1～30min。
[0011]更优选地，所述步骤A)中，两次高剪切混合时，转速为4～14rps，每次4～12min。
[0012]优选地，所述步骤B)中，温度为30℃～45℃。
[0013]优选的，所述步骤B)中，湿度为RH60％～RH80％。
[0014]本专利技术的第二个目的在于提供一种吸入用干粉制剂，包含上述载体颗粒，还包含一种或多种活性成分。
[0015]优选地，所述活性成分的D50小于5μm。
[0016]还优选地，所述活性成分选自β2
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肾上腺素受体激动剂和皮质类固醇中的一种或多种。
[0017]优选地，所述β2
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肾上腺素受体激动剂选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、沙美特罗或奥达特罗，或茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、沙美特罗或奥达特罗药学上可以接受的盐。
[0018]更优选地，所述β2
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肾上腺素受体激动剂为沙美特罗或其药学上可以接受的盐。
[0019]优选地，所述β2
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肾上腺素受体激动剂与所述载体颗粒的质量比为1:100～1:500。
[0020]优选地，所述皮质类固醇选自布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松或环索奈德。
[0021]更优选地，所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
[0022]优选地，所述皮质类固醇与所述载体颗粒的质量比为1:20～1:500。
[0023]本专利技术的第三个目的在于提供上述吸入用干粉制剂的制备方法，包括将本专利技术所述的载体颗粒和所述活性成分混合。
[0024]优选地，所述载体颗粒和所述活性成分在高速搅拌设备中混合1～30min，所述搅拌设备的搅拌速度为3～30rps。
[0025]更优选地，所述载体颗粒和所述活性成分在高速搅拌设备中混合4～12min，所述搅拌设备的搅拌速度为6～16rps。
[0026]此外，本专利技术还提供一种吸入粉雾剂，包括上述吸入用干粉制剂和吸入装置；其中所述吸入用干粉制剂被定量装填在单剂量或多剂量容器中，所述吸入装置是被动式吸入装置。
[0027]本专利技术提供的特定的吸入用载体颗粒，能够使吸入粉雾剂在不同吸力下达到基本一致的递送剂量，从而降低患者吸入方式对疗效的影响。
具体实施方式
[0028]以下参照具体的实施例来说明本专利技术。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，其不以任何方式限制本专利技术的范围。
[0029]下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原
料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中部分原料、试剂的购买渠道如下：
[0030]一水合α
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乳糖(从DFE采购)，D50分别为1μm，4μm，6μm，8μm，10μm，30μm，38μm，40μm，55μm，70μm，76μm，80μm，100μm。
[0031]对于吸入制剂来说，空气动力学粒径及其分布是制剂的关键质量属性之一。空气动力学粒径分布的主要指标为微细粒子剂量(fine particledose，FPD)等。下述各研究例和实施例中采用新一代级联撞击器(Next generation impactor，NGI)测定方法(中国药典2020年版附录0951收载的装置3新一代级联撞击器)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种吸入粉雾剂用的载体颗粒，所述载体是乳糖，包括乳糖I、乳糖II和乳糖III，以所述载体颗粒的总重量为100％计，乳糖I占2.5％～15.0％，乳糖II占5.0％～20.0％，乳糖III占65.0％～92.5％；其中，乳糖I的D50为2～6μm，乳糖II的D50为20～40μm，乳糖III的D50为60～80μm；所述载体颗粒通过如下方法制备：A)先将乳糖II和乳糖III在混料装置中通过高剪切混合，然后加入乳糖I，再进行高剪切混合，得到混合后的乳糖；B)将步骤A)得到的混合后的乳糖暴露于30℃～70℃，RH45％～RH85％环境下平衡12h以上，即得所述载体颗粒。2.根据权利要求1所述的载体颗粒，其特征在于，所述乳糖为α
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乳糖一水合物。3.根据权利要求1所述的载体颗粒，其特征在于，所述步骤A)中，两次高剪切混合时，转速为2～30rps，每次1～30min；优选地，所述步骤A)中，两次高剪切混合时，转速为4～14rps，每次4～12min。4.根据权利要求1所述的载体颗粒，其特征在于，所述步骤B)中，温度为30℃～45℃；优选地，所述步骤B)中，湿度为RH60％～RH80％。5.一种吸入用干粉制剂，包含权利要求1至4中任一项所述的载体颗粒，还包含一种或多种活性成分。6.根据权利要求5所述的吸入用干粉制剂，其特征在于，所述活性成分的D50小于5μm；优选地，所述活性成分选自β2
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肾上腺素受体激动剂和皮质类固醇中的一种或多种。7.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：金方，王周杰，梅丽，文斌斌，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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