一种烷基糖苷表面活性剂在铝佐剂冻干中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种烷基糖苷表面活性剂在铝佐剂冻干中的应用。用于保护含铝佐剂悬浮液在冷冻干燥过程中的影响降低的是一种烷基糖苷类表面活性剂，所述的表面活性剂可选择庚基葡萄糖苷，辛基葡萄糖苷，癸基葡萄糖苷，十二烷基麦芽糖苷等物质。本发明专利技术揭示了冷冻干燥过程导致的羟基氧化铝佐剂的理化性质损伤，通过对冷冻干燥损伤影响的揭示，选优具有优良性质的保护剂保护其免受冷冻干燥聚集影响及基团变化，提升冷冻干燥制剂的稳定性，大大降低在冷链运输和储存中的潜在问题，本发明专利技术有望将烷基糖苷类表面活性剂及纳米铝佐剂应用于冻干疫苗制剂中提升免疫原性打下基础。苗制剂中提升免疫原性打下基础。

【技术实现步骤摘要】
一种烷基糖苷表面活性剂在铝佐剂冻干中的应用


[0001]本专利技术属于疫苗配方
，具体涉及一种烷基糖苷(APG)表面活性剂在铝佐剂冻干中的应用。

技术介绍

[0002]烷基糖苷(APG)是一种新型的温和非离子表面活性剂，通常通过脂肪醇和葡萄糖等可再生资源脱水合成，在反应过程中常需要加入酸催化剂。烷基糖苷结合了传统非离子和阴离子表面活性剂的优良的功能特性，具有重要应用前景。烷基糖苷表面活性剂含有糖基亲水头部和脂肪烃链疏水尾端，其中亲水基团含有大量的羟基，极性物质对其具有亲和力，而疏水部分对非极性液体具有很高的亲和力。根据亲水头部的不同，称为葡萄糖或麦芽糖苷，碳链疏水端的长度表示为天干，例如，碳链含碳链数为7的称为庚基，其中烷基糖苷的表面物理化学性质很大程度上取决于含有羟基的头部及烷基链的长度。
[0003]目前，国内外越来越多的研究通过选择配方来保护抗原免受冷冻干燥的负面影响，从而保护疫苗配方免受长期储存的影响。这忽略了冷冻干燥过程中辅助物质的显着变化，从而忽略了冷冻干燥药品过程中的许多关键问题。既有很少研究侧重于冷冻干燥对辅助物质的变化研究。现存的铝佐剂在冻干过程中受到影响的文献中只发现了聚集的变化及含铝佐剂免疫原性降低，并未将聚集与免疫原性之间建立起明显的构效联系，所以冻干导致含铝佐剂疫苗免疫原性降低的原因值得探究。更重要的是保护冷冻干燥配方中各种活性成分的特性和功能。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种烷基糖苷(APG)表面活性剂在铝佐剂冻干中的应用，从烷基糖苷结构角度出发，降低保护含铝佐剂悬浮液在冷冻干燥过程中的影响，防止冷冻干燥对羟基氧化铝的负面改变。除此之外，以糖苷类表面活性剂为基础做冻干配方研究，旨在实现对冷冻干燥配方的良好保护，为现代疫苗的冻干制剂配方提供新的思路,以解决制备制剂过程中的实际问题。
[0005]一种烷基糖苷(APG)表面活性剂在铝佐剂冻干中的应用，向铝佐剂纳米颗粒悬浮液中加入烷基糖苷表面活性剂，超声至分散均匀，采用常见冷冻干燥方式进行处理，保护纳米颗粒物化性质；所述烷基糖苷具有单糖或双糖头部和C8‑
C
12
疏水尾端，配方中的质量浓度范围为0.05％
‑
10％；
[0006]所述的常见冷冻干燥方式为：在
‑
40至
‑
80℃的冰箱中进行速冻，并保持5
‑
7h，再于冻干机中进行真空冻干，温度在
‑
40至
‑
80℃之间、0
‑
5Mpa压力，冻干24
‑
72h。
[0007]作为优选，所述铝佐剂为工程化的羟基氧化铝纳米颗粒。
[0008]作为优选，所述铝佐剂纳米颗粒悬浮液中羟基氧化铝的浓度为5
‑
10mg/mL，溶剂为水。
[0009]作为优选，所述羟基氧化铝的制备方法，包括以下步骤：
[0010]1)取无机铝盐完全溶解于去离子水形成透明澄清的铝盐溶液(即：前驱物溶液)；取无机铝盐完全溶解于去离子水的过程是在一定温度下进行搅拌、溶解。
[0011]2)在上述铝盐溶液中均匀滴加碱性溶液，发生均匀沉淀并继续搅拌得混合液；
[0012]3)对上述混合液进行水热反应；
[0013]4)冷却、离心、洗涤、干燥得到最终的白色粉末固体。
[0014]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，本专利技术中的前驱物材料主要是但不限于硝酸铝，可以采用如氯化铝(AlCl3)、硫酸铝(Al2(SO4)3)、异丙醇铝等常用铝盐的一种或其混合物。
[0015]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，所述的沉淀剂是氢氧根离子沉淀剂。例如：包括但不限于氢氧化钠、氨水、乙二胺中的一种或其混合物。
[0016]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，所述的铝盐溶液浓度为0.1
‑
0.5M。
[0017]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，步骤2)所述的沉淀剂与铝盐的摩尔比为(1
‑
3)：1；优先选择摩尔比比值≤2。
[0018]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，步骤2)所述的搅拌条件为：搅拌转速为200
‑
1000rpm，优选300
‑
600rpm；在室温下搅拌10
‑
30min，优选20min。
[0019]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，步骤2)所述的滴加，是在前驱物溶液中有Al离子的存在条件下，控制碱性溶液(作为沉淀剂)的滴加速率，采用逐滴滴加或以一定的速率滴加的方式，均可使沉淀剂与Al离子发生均匀沉淀。
[0020]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，步骤3)所述的水热反应温度为140
‑
200℃，水热处理的时间为2
‑
48。实施例中，所述混合液转移至聚四氟乙烯PTFE内胆的高压水热反应釜中完成水热反应。此处水热反应总体积为20mL
‑
100L。
[0021]对于上文所述羟基氧化铝的制备方法的技术方案中，优选的情况下，步骤4)中，所述冷却为将水热处理后的混合液空冷降温至室温即可；所述的离心转速为4000
‑
9000rpm，离心时间为5
‑
20min；所述的洗涤目的是除去所含杂质，实施例中洗涤过程具体采用去离子水和乙醇分别水洗两到三次除去所含杂质；所述的产物最终干燥温度为50
‑
100℃，进一步优选是在40
‑
60℃下恒温干燥得到白色固体粉末，最优选60℃。
[0022]作为优选，所述的烷基糖苷表面活性剂作为冻干保护剂选自以下物质：庚基葡萄糖苷，辛基葡萄糖苷，癸基葡萄糖苷，十二烷基麦芽糖苷。所述烷基糖苷的结构式如下：
[0023]作为优选，所述的常见冷冻干燥方式为：在
‑
80℃的冰箱中进行速冻，并保持5
‑
7h，再于冻干机中进行真空冻干，最优选温度为
‑
80℃、压力为0Mpa，冻干时间为28h。
[0024]本专利技术还涉及烷基糖苷表面活性剂在疫苗冻干制剂中的应用，可应用于多种疫苗制剂中，所述的疫苗为热稳定性差需要冷冻干燥的疫苗，含铝佐剂的冻干保护剂可以应用于预防性和治疗性的含铝佐剂疫苗的生产制备、运输储存。
[0025]有益效果：
[0026]本专利技术揭示了冷冻干燥过程导致的羟基氧化铝佐剂的理化性质损伤，通过对冷冻干燥损伤影响的揭示，选用具有优良性质的糖苷保护剂保护其免受冷冻干燥聚集影响及表面基团变化，提升冷冻干燥制品的稳定性，短时间(24h)内不会出现融化现象，保护了铝佐剂受冻干影响的羟基含量的减少，大大降低在冷链运输和储存中的潜在问题，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种烷基糖苷表面活性剂在铝佐剂冻干中的应用，其特征在于，向铝佐剂纳米颗粒悬浮液中加入烷基糖苷表面活性剂，超声至分散均匀，采用冷冻干燥方式进行处理；所述烷基糖苷具有单糖或双糖头部和C8‑
C
12
疏水尾端，质量浓度为0.05％
‑
10％；所述的冷冻干燥方式为：在
‑
80℃的冰箱中进行速冻，并保持5
‑
7h，再于冻干机中进行真空冻干，维持
‑
40至
‑
80℃温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙冰冰，张楠，刘洋，葛丹，李欣，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：