一种制备苯并五元含氮杂环类化合物的方法技术

本发明专利技术提供一种苯并五元含氮杂环类化合物的制备方法，包括步骤：1)化合物1与甲醇钠反应，得到化合物2；2)化合物2经还原、酸化反应，得到盐酸盐化合物3；3)化合物3与化合物9经偶联反应，得到化合物4；4)化合物4脱去保护基得到化合物5；5)由化合物5得到化合物6；6)化合物6经关环得到化合物7；7)由化合物7得到化合物8；反应路线如下。该方法避免使用昂贵的试剂，大大降低生产成本，非常适合工业化生产。非常适合工业化生产。非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备苯并五元含氮杂环类化合物的方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及到一种制备苯并五元含氮杂环类化合物的方法。

技术介绍

[0002]生长抑素(SST)又称为生长激素释放抑制素，是一种作用广泛的神经激素，能对生长激素和多种内分泌物质水平有抑制作用；可作为神经递质，调节大脑运动功能；作为激素调节肽，抑制肿瘤细胞的生长。生长抑素受体(SSTR)是G蛋白偶联的七种跨膜受体家族，生长抑素的生物学效应可能是由以组织特异性方式表达的G蛋白偶联受体家族介导的，包括生长抑制素受体亚型SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5，其中SSTR4是具有七个跨膜区段的受体超家族的成员，并且在胎儿和成人脑和肺中以最高水平表达。SSTR4在中枢神经系统中高度表达并介导有效的镇痛和抗炎作用。有研究表明，SSTR4激动剂有望用于非阿片类药物疼痛控制，尤其是慢性神经性、炎症性和混合性疼痛。
[0003]苯并五元含氮杂环类化合物是制备SSTR4激动剂的中间体，该中间体的制备方法以及相应的SSTR4激动剂的合成都已在专利中体现，例如CN105473574A的说明书中实施例23o的激动剂化合物、WO2016075239A1、CN 107108592 A的说明书中实施例49e的激动剂化合物，其中苯并五元含氮杂环类化合物的制备方法均以(3
‑
甲氧基
‑2‑
吡啶)甲胺盐酸盐和2
‑
叔丁氧基羰基氨基
‑2‑
甲基丙酸为底物经过三步反应，即偶联、关环、脱乙酰基可以得到。其中关环用到的Burgrss reagent试剂(见文献CN105473574A说明书第118页)，该试剂价格昂贵，尤其在大规模生产时，使生产成本高昂。
[0004]因此，有必要开发一种成本低的制备苯并五元含氮杂环类化合物的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种制备式(8)所示的苯并五元含氮杂环类化合物的方法，该方法避免使用昂贵的试剂，成本低，适合大规模工业化生产。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]一种制备式(8)所示的苯并五元含氮杂环类化合物的方法，
[0008][0009]所述方法包括步骤：
[0010]1)化合物1与甲醇钠反应，得到化合物2；
[0011]2)化合物2经还原、酸化反应，得到盐酸盐化合物3；
[0012]3)化合物3与化合物9经偶联反应，得到化合物4；
[0013]4)化合物4脱去保护基得到化合物5；
[0014]5)由化合物5得到化合物6；
[0015]6)化合物6经关环得到化合物7；
[0016]7)由化合物7得到化合物8；
[0017]反应路线如下：
[0018][0019]所述方法可包括以下一个或多个特征：
[0020]在一种实施方式中，步骤1)中，化合物1与甲醇钠反应得到化合物2；
[0021]在一种实施方式中，步骤1)中，化合物1与甲醇钠的摩尔比为1:5.2；
[0022]在一种实施方式中，步骤1)中，反应溶剂为二甲亚砜；
[0023]在一种实施方式中，步骤2)中，化合物2经还原反应、酸化反应得到盐酸盐化合物3；所述还原反应的还原剂选自雷尼镍，所述酸选自浓盐酸；
[0024]在一种实施方式中，步骤2)中，反应溶剂为甲醇；
[0025]在一种实施方式中，步骤3)中，化合物3在缩合剂、碱存在条件下与化合物9经偶联反应得到化合物4；所述缩合剂选自1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸(TBTU)中的至少一种；所述碱选自三乙胺；
[0026]在一种实施方式中，步骤3)中，化合物3与缩合剂的摩尔比为1:1.3；化合物3碱的摩尔比为1:4；
[0027]在一种实施方式中，步骤3)中，反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)；
[0028]在一种实施方式中，步骤3)中，反应温度为室温；
[0029]在一种实施方式中，步骤4)中，化合物4在酸存在下脱去叔丁氧羰基(Boc)保护基，得到化合物5，所述酸选自浓盐酸；
[0030]在一种实施方式中，步骤4)中，反应在混合溶液中进行，所述混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物；其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：(1
‑
2)；
[0031]在一种实施方式中，步骤4)中，反应温度为50
‑
80℃；
[0032]在一种实施方式中，步骤4)中，反应完成后，反应液浓缩，得到的化合物5粗品直接投下一步反应；
[0033]在一种实施方式中，步骤5)中，化合物5与乙酸酐反应，得到化合物6；
[0034]在一种实施方式中，步骤5)中，化合物5与乙酸酐的摩尔比为1:1.5；
[0035]在一种实施方式中，步骤5)中，反应溶剂为二氯甲烷；
[0036]在一种实施方式中，步骤6)中，化合物6在三氯氧磷存在下关环得到化合物7；
[0037]在一种实施方式中，步骤6)中，化合物6与三氯氧磷的摩尔比为1：(5
‑
15)，优选地为1:15；
[0038]在一种实施方式中，步骤6)中，反应温度为40
‑
60℃；
[0039]在一种实施方式中，步骤6)中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醚、1,4
‑
二氧六环中的至少一种，优选的溶剂为四氢呋喃；
[0040]在一种实施方式中，步骤6)中，反应优选在碱性条件下进行，所述碱可选自吡啶、三乙胺中的至少一种；添加碱有助于提高收率；
[0041]在一种实施方式中，步骤7)中，化合物7在碱性条件下脱去乙酰基得到化合物8；碱选自氢氧化钠。
[0042]本专利技术进一步提供一种制备式(8)所示的苯并五元含氮杂环类化合物的方法，包括步骤：
[0043]i)化合物4脱去保护基得到化合物5；
[0044]ii)由化合物5得到化合物6；
[0045]iii)化合物6经关环得到化合物7；
[0046]iv)由化合物7得到化合物8；
[0047]反应路线如下：
[0048][0049]在一种实施方式中，步骤i)中，化合物4在酸存在下脱去叔丁氧羰基保护基，得到化合物5，所述酸选自浓盐酸。
[0050]在一种实施方式中，步骤i)中，反应在混合溶液中进行，所述混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合物；其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：(1
‑
2)；
[0051]在一种实施方式中，步骤i)中，反应温度为50
‑
80℃；
[0052]在一种实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(8)所示的苯并五元含氮杂环类化合物的方法，所述方法包括步骤：1)化合物1与甲醇钠反应，得到化合物2；2)化合物2经还原、酸化反应，得到盐酸盐化合物3；3)化合物3与化合物9经偶联反应，得到化合物4；4)化合物4脱去保护基得到化合物5；5)由化合物5得到化合物6；6)化合物6经关环得到化合物7；7)由化合物7得到化合物8；反应路线如下：2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，化合物1与甲醇钠的摩尔比为1:5.2。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)中，化合物2经还原反应、酸化反应得到盐酸盐化合物3；所述还原反应的还原剂选自雷尼镍，所述酸选自浓盐酸。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤3)中，化合物3在缩合剂、碱存在条件下与化合物9经偶联反应得到化合物4；所述缩合剂选自1
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羟基苯并三唑(HOBT)、O
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苯并三氮唑
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四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O
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苯并三氮唑
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N,N,N',N'
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四甲基脲四氟硼酸(TBTU)中的至少一种；所述碱选自三乙胺。5.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)中，化合物4在酸存在下脱去叔丁氧羰基保护基，得到化合物5，所述酸选自浓盐酸。6.如权利要求1所述的方法，其中步骤4)中，反应完成后，反应液浓缩，得到的化合物5粗品直接投下一步反应。7.如权利要求1所述的方法，其中步骤5)中，化合物5与乙酸酐反应，得到化合物6。8.如权利要求1所述的方法，其中步骤6)中，化合物6在三氯氧磷存在下关环得到化合物7。9.如权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊，杨旸，黄玉霞，
申请(专利权)人：睿辰康达生物医药武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：