一种制备金刚烷类化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备式（5）所示的金刚烷类化合物的方法，包括：2

【技术实现步骤摘要】
一种制备金刚烷类化合物的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种制备金刚烷类化合物的方法。

技术介绍

[0002]神经降压素（NT）是一种存在于神经组织的多肽类生物激素，占体内总NT量的80%～90%，可以广泛作用于中枢和外周神经系统，主要是依赖于神经降压素受体的介导来激活下游信号通路，目前神经降压素受体1(NTS1)属于G蛋白偶联受体，研究表明，神经降压素受体可以在癌细胞中高度表达，主要是通过诱导细胞内 Ca
2+
和PKC等来调节癌细胞的生长，转移。因此NTS1可以用作癌症的临床诊断和药物的靶向治疗。
[0003]其中金刚烷类化合物为一种神经降压素受体拮抗剂的中间体，该拮抗剂是一种有效的，选择性的，非肽和口服活性神经降压素受体 (NTS1) 拮抗剂。在人结肠癌细胞中，竞争性拮抗神经降压素诱导的细胞内 Ca
2+
动员，同时，该拮抗剂还具有抗焦虑，抗上瘾和记忆障碍的作用。
[0004]目前，已有2
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氨基金刚烷
‑2‑
羧酸叔丁酯的制备方法。文献1（Renard E. Positron Emission Tomography Imaging of Neurotensin ReceptorPositive Tumors with 68Ga
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Labeled Antagonists: The Chelate Makes the Difffference Again [J]. Med. Chem. 2021, 64, 8564
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8578）的方法以2
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金刚烷酮为底物，通过四步反应得到2
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氨基金刚烷
‑2‑
羧酸叔丁酯，其中涉及到剧毒化合物氰化钠的使用，柱层析纯化，难以大量生产。文献2（Battilocchio C. A Flow
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Based Synthesis of 2
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Aminoadamantane
‑2‑
carboxylic Acid [J]. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 798
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810）的方法以2
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金刚烷酮为底物，通过四步反应得到2
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氨基金刚烷
‑2‑
羧酸，五步反应得到2
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氨基金刚烷
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羧酸盐酸盐。文献3（Hong F. Synthesis and Biological Studies of Novel Neurotensin(8
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13) Mimetics[J]. Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 3849
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3858）的方法以2
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氨基金刚烷
‑2‑
羧酸为底物，通过2步反应得到2
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氨基金刚烷
‑2‑
羧酸叔丁酯，其中涉及到保护和脱保护，总的路线长，总产率低。因此，有必要开发一种新的制备金刚烷类化合物的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种制备金刚烷类化合物的方法，该方法反应路线短，后处理简单，不涉及剧毒化合物，安全环保，非常适合工业化生产。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种制备式5所示的金刚烷类化合物的方法，包括步骤：1）化合物1与三甲基氰硅烷（TMSCN）经加成反应，得到化合物2；2）化合物2与氨水反应，得到化合物3；3）化合物3经酸水解反应，得到化合物4；4）化合物4经酯基化反应，得到化合物5；反应路线如下：
所述方法可包括以下一个或多个特征：在一种实施方式中，步骤1）中，将化合物1与三甲基氰硅烷在二甲基亚砜（DMSO）和水的混合溶液中反应；在一种实施方式中，步骤1）中，化合物1与三甲基氰硅烷的摩尔比范围是1: （1.2
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1.5）,优选比例为1: 1.4；在一种实施方式中，步骤1）中，反应温度为20
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35℃；在一种实施方式中，步骤1）中，反应完全后，反应液用乙酸乙酯萃取，水洗，氯化钠水溶液洗，得到化合物2；在一种实施方式中，步骤2）中，将化合物2与氨水在乙醇中反应；乙醇和氨水的体积比为1:（1
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3），优选为1:1；在一种实施方式中，步骤2）中，反应温度为50
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70℃，优选55
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65℃，例如60℃；在一种实施方式中，步骤2）中，反应完全后，除去乙醇，水相用甲基叔丁基醚（MTBE）萃取，有机相加入盐酸洗涤，水相加入氢氧化钠水溶液，水相用甲基叔丁基醚（MTBE）萃取，合并有机相浓缩至干，得到化合物3，在一种实施方式中，步骤3）中，化合物3在酸存在下发生水解反应得到化合物4（具体地为化合物4的酸式盐）；所述酸选自浓盐酸，浓硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、氢碘酸中的至少一种，优选的酸是浓盐酸和浓硫酸的组合；在一种实施方式中，步骤3）中，反应温度为100
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130℃；优选115
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125℃；在一种实施方式中，步骤3）中，反应完全后，反应液经过酸碱处理后得到化合物4（游离形式）； 所述酸、碱为常规的酸和碱，例如所述酸可以是盐酸，所述碱可以是氢氧化钠；在一种实施方式中，步骤4）中，化合物4在酸存在下与酯发生反应，得到化合物5；所述酸选自浓硫酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中的至少一种；所述酯为乙酸叔丁酯（AcOtBu）。
[0007]在一种实施方式中，步骤4）中，反应温度为20
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35℃；在一种实施方式中，步骤4）中，反应完全后，将反应液滴加到氢氧化钾溶液中，分液，水相用二氯甲烷萃取，正庚烷打浆，过滤，得到化合物5。
[0008]本专利技术进一步提供一种制备式5所示的金刚烷类化合物的方法，包括步骤：1）化合物3经酸水解反应，得到化合物4；2）化合物4经酯基化反应，得到化合物5；反应路线如下：
所述方法可包括以下一个或多个特征：在一种实施方式中，步骤1）中，化合物3在酸存在下发生水解反应得到化合物4（具体地为化合物4的酸式盐）；所述酸为浓盐酸、浓硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、氢碘酸中的至少一种，优选的酸是浓盐酸和浓硫酸的组合；在一种实施方式中，步骤1）中，反应温度为100
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130℃；例如115~125℃，例如120℃；在一种实施方式中，步骤1）中，反应完全后，反应液经过酸碱处理后得到化合物4（游离形式）； 所述酸、碱为常规的酸和碱，例如所述酸可以是盐酸，所述碱可以是氢氧化钠；在一种实施方式中，步骤2）中，化合物4在酸存在下与酯发生反应，得到化合物5；所述酸选自浓硫酸，三氟甲磺酸，甲磺酸中的至少一种；所述酯为乙酸叔丁酯（AcOtBu）；在一种实施方式中，步骤2）中，反应温度为20
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35℃；在一种实施方式中，步骤2）中，反应完全后，将反应液滴加到氢氧化钾溶液中，分液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式（5）所示的金刚烷类化合物的方法，包括步骤：1）化合物1与三甲基氰硅烷经加成反应，得到化合物2；2）化合物2与氨水反应，得到化合物3；3）化合物3经酸水解反应，得到化合物4；4）化合物4经酯基化反应，得到化合物5；反应路线如下：。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1）中，化合物1与三甲基氰硅烷的摩尔比范围是1:（1.2
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1.5），优选地为1: 1.4。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤1）中，反应溶剂为二甲基亚砜和水的混合溶液，反应温度为20
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35℃。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤2）中，将化合物2与氨水在乙醇中反应；优选地，乙醇和氨水的体积比为1:（1
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3）；更优选地为1:1；优选地，反应温度为50
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70℃，更优选地为55
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65℃。5.如权利要求1所述的方法，其中步骤3）中，化合物3在酸存在下发生水解反应得到化合物4；所述酸选自浓盐酸，浓硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、氢碘酸中的至少一种，优选地，所述酸为浓盐酸和浓硫酸的组合。6.如权利要求1所述的方法，其中步骤3）中，反应温度为100
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130℃；优选115
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨旸，刘俊，李俊，
申请(专利权)人：睿辰康达生物医药武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：