一种四氢咔啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及四氢咔啉衍生物的制备方法，其包括如下步骤：烷基吲哚，甲醛和伯胺类化合物或其盐在溶剂中发生三组分

【技术实现步骤摘要】
一种四氢咔啉衍生物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种四氢咔啉衍生物的制备方法
。

技术介绍

[0002]吲哚是天然化合物中一类重要的杂环骨架，存在于众多天然产物
、
药物分子
、
农药分子
、
染料香料和功能材料的核心结构中
。
β
‑
咔啉类化合物广泛的存在于自然界中，包括植物
、
动物
、
细菌
、
真菌和食品，并且由于其拥有广泛的药理和生理活性而被大量人工合成
。
β
‑
咔啉类化合物有广泛的药理和生理活性，包括抗癌
、
抗病毒
、
抗高血压
、
抗氧化
、
抗炎
、
抗菌
、
抗血栓
、
抗疟原虫
、
抗利什曼虫
、
抗溃疡
、
抗烟花草叶病毒和中枢神经兴奋等
。
其中有些己经被开发为药物，并得到广泛的应用
。
例如从
Reuwolfia serpentina
分离得到的利血平
(Reserpine)
，被用做降压药和镇静药
。
从
Pausinystalia yohimbe
中分离得到的育亨宾碱
(Yohimbine)
，临床用于治疗男性各型阳痿以及性功能减退
。
从
Catharanthus roseus
中分离得到的阿吗碱
(Ajmalicine)
，被用于治疗高血压
。
化学合成四氢咔啉最常用的方法是由吲哚胺类
(
如色胺和色氨酸及其衍生物
)
和羰基化合物
(
例如醛和酮
)
通过
Pictet
‑
Spengler
反应得到
。
反应通常在酸
(
盐酸
、
硫酸
、
三氟乙酸
、
甲磺酸等
)
，
Lewis
酸
(
三氟化硼乙醚
、
三氟甲磺酸银
、
三氟甲磺酸镱等
)
或者酶的催化下进行，溶剂使用质子溶剂和非质子溶剂均可
。
γ
‑
咔啉类生物碱具有众多重要的药理活性，比如抗菌活性，抗病毒活性，抗寄生虫活性，抗癌活性和抗氧化活性以及其它活性
。
如
Lumateperone
，被用于治疗抑郁和精神分裂的药物，于
2019
年在美国批准上市；
Dimebolin,
作为一种
AChE
抑制剂和
NMDAR
拮抗剂，被用于治疗过敏性鼻炎，于
1983
年在美国批准上市
。
合成
γ
‑
咔啉的方法是格雷贝
‑
乌尔曼法，该方法涉及到相应苯并三唑的热裂解，并被用来合成各种咔唑
。Wang et al.(2014)
通过
Fisher
法以哌啶酮盐酸盐和邻位苯肼为起始原料合成了四氢
γ
‑
咔啉
。
本文通过易得的烷基吲哚经过两次
Mannich
反应环化得到四氢咔啉，并保持天然氨基酸的手性，这在之前是未报道过的
。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供了一种四氢咔啉衍生物的制备方法，该制备方法能够将3‑
烷基吲哚，甲醛和伯胺类化合物或其盐通过一锅法高效快速地合成四氢咔啉衍生物
。
[0004]一种四氢咔啉衍生物的制备方法包括如下步骤：烷基吲哚化合物，甲醛和伯胺类化合物或其盐在溶剂中发生三组分
Mannich
反应，反应完成后，经后处理得到所述的四氢咔啉衍生物
[0005]所述的四氢咔啉的结构如式
(Ⅰ)
所示：
[0006][0007]本专利技术的反应式如下：
[0008][0009]其中，
[0010]X
为
‑
CH2‑
或
‑
CHR2‑
；
[0011]Y
为
‑
CH2‑
或
‑
CHR2‑
；
[0012]M
为
‑
CH2‑
或
‑
NR4‑
；
[0013]Q
为
‑
CH2‑
或
‑
NR4‑
；
[0014]R1为
H
，取代或未取代的
C1
‑
C8
烷基，取代或未取代的
C2
‑
C8
烯基，取代或未取代的
C2
‑
C8
炔基，取代或未取代的
C1
‑
C8
羰基，取代或未取代的
C3
‑
C8
环烷基，取代或未取代的
C3
‑
C8
环烯基，取代或未取代的
C6
‑
C10
芳基，取代或未取代的
C5
‑
C10
杂环基，取代或未取代的
C5
‑
C10
杂芳基，
C1～
C6烷硫基，羟基，烷氧基，卤素，酯基，硼酸酯基各种取代的苯环中的一个或者多个；
[0015]R2为氢
、
各种取代的苯环
、
酯基
、
酰胺
、
卤素或取代或者未取代的烷基；
R3为
C1
～
C8
烷基
、C1
～
C8
烃氧基
、C1
～
C8
烷硫基
、
羟基
、
卤素
、
酯基
、
硼酸酯基
、
烯基；
[0016]R4为取代或者未取代的烷基；
[0017]其中，
C1
‑
C8
烷基
、C2
‑
C8
烯基
、C2
‑
C8
炔基
、C1
‑
C8
羰基
、C3
‑
C8
环烷基
、C3
‑
C8
环烯基
、C6
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种四氢咔啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：烷基吲哚化合物，甲醛和伯胺类化合物或其盐在溶剂中发生三组分
Mannich
反应，反应完成后，经后处理得到所述的四氢咔啉衍生物：所述的四氢咔啉衍生物的结构如式
(Ⅰ)
所示：反应式如下：其中，
X
为
‑
CH2‑
或
‑
CHR2‑
；
Y
为
‑
CH2‑
或
‑
CHR2‑
；
M
为
‑
CH2‑
或
‑
NR4‑
；
Q
为
‑
CH2‑
或
‑
NR4‑
；
R1为
H
，取代或未取代的
C1
‑
C8
烷基，取代或未取代的
C2
‑
C8
烯基，取代或未取代的
C2
‑
C8
炔基，取代或未取代的
C1
‑
C8
羰基，取代或未取代的
C3
‑
C8
环烷基，取代或未取代的
C3
‑
C8
环烯基，取代或未取代的
C6
‑
C10
芳基，取代或未取代的
C5
‑
C10
杂环基，取代或未取代的
C5
‑
C10
杂芳基，
C1～
C6烷硫基，羟基，烷氧基，卤素，酯基，硼酸酯基中的一个或者多个；
R2为氢
、
各种取代的苯环
、
酯基
、
酰胺
、
卤素或取代或者未取代的烷基；
R3为
C1
～
C8
烷基
、C1
～
C8
烃氧基
、C1
～
C8
烷硫基
、
羟基
、
卤素
、
酯基
、
硼酸酯基
、
烯基；
R4为取代或者未取代的烷基；其中，
C1
‑
C8
烷基
、C2
‑
C8
烯基
、C2
‑
C8
炔基
、C1
‑
C8
羰基
、C3
‑
C8
环烷基
、C3
‑
C8
环烯基
、C6
‑
C10
芳基
、C5
‑
C10
杂环基
、C5
‑
C10
杂芳基
、
苯环
、
烷基上的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，
C1
‑
C6
烷基单取代胺基，
C1
‑
C6
烷基双取代胺基，
C1
‑
C6
烷氧基，
C1
‑
C6
烷基羰氧基，
C1
‑
C6
环烷基羰氧基，杂环基羰氧基，
C1
‑
C6
烷氧基羰基，
C1
‑
C6
环烷氧基羰基，杂环氧基羰基，
C1
‑
C6
烷基羰胺基，
C1
‑
C6
环烷基羰胺基，杂环基羰胺基，胺基羰基，
C1
‑
C6
烷氧甲酰胺基，
C1
‑
C6
烷巯基，或者水溶性官能基中的一个或多个
。2.
根据权利要求1所述的四氢咔啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述
R1为甲氧基
、
羟基
、
酯基
、
羧基
、
甲硫基
、
苄氧基
、
氰基
、
卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孙良，李嘉铭，赖振成，张巍巍，曾林伟，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：