2-哌啶基或2-吡唑基取代的嘧啶化合物作为EGFR抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
哌啶基或2
‑
吡唑基取代的嘧啶化合物作为EGFR抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及2
‑
哌啶基或2
‑
吡唑基取代的嘧啶化合物作为EGFR抑制剂。

技术介绍

[0002]肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)两种类型，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85％(Nature Reviews Disease Primers,2015,1,15009)。表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，在所有非小细胞肺癌中阳性率达到17％，在国内患者中接近30％～40％，在肺腺癌中更是高达约60％。
[0003]EGFR是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，其激酶活性的持续激活启动了细胞增殖、分化和存活的下游信号传导。EGFR激酶的小分子抑制剂可以抑制酪氨酸激酶的活化，抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞发生凋亡等生物学效应，是肺癌开发的热点领域。
[0004]奥希替尼(Osimertinib)是针对一二代药物耐药突变EGFR(del19或L858R)同时伴有T790M突变开发的药物，临床上显示非常显著的疗效，但随着治疗的持续，患者也会出现耐药性。2015年(Nature Medicine,2015,21,560
–
562)首次报道了15例服用奥希替尼患者的耐药数据，其中EGFR C797S突变是导致药物奥希替尼耐药的主要机制之一，约占40％。另外最新的文献报道显示，奥希替尼二线治疗后耐药患者中，有22
‑
25％的比例为C797S突变(Nature Cancer,2021,377
‑
391)。因此，开发针对C797S突变的新的小分子抑制剂，为患者提供更加安全有效的第四代EGFR抑制剂具有迫切的临床需求。
[0005]另一方面，虽然第一代EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)和第三代EGFR抑制剂奥希替尼均在1线EGFR激活突变的人群中产生良好的治疗效果，但是在亚组分析中，L858R的人群获益远低于del19人群，PFS分别为14.4和21.4个月(The new England journal of medicine,2018,378,113
‑
125)。

技术实现思路

[0006]在本专利技术中，我们使用临床上出现的L858R/C797S、L858R/T790M/C797S以及L858R等主要的突变类型，开展了酶学水平评价，并在构建的Ba/F3细胞水平上进行验证，最终发现了一系列具有较强生物学活性的新化学实体。
[0007]在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
[0008][0009]其中：
[0010]表示其中当为X选自CH或N，Y选自CH2、C＝O或C＝S；当为时，X为C，Y为CH；
[0011]Z选自CH或N；
[0012]环A为4
‑
8元杂环基；
[0013]环B选自
[0014]L选自化学键、
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
S(＝O)(＝M)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
CH(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
CH(R
N
)
‑
；
[0015]R1和R2独立地选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0016]R3和R4独立地选自H、OR
a
、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0017]R5选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0018]R6选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基；
[0019]R7选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；
[0020]其中M为O或NH；
[0021]R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0022]或者R
N
和R6连接形成C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；
[0023]R8选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1个或多个R
a
取代；
[0024]R
a
、R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
b
和R
c
与它们连接的氮原子一起形成4
‑
7元杂环基；
[0025]条件是，当L为
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
，且X、Y和Z所在环为苯环时，B为
[0026]在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
[0027]在另一个方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
[0028]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物在制备用于治疗和/或预防EGFR蛋白及其突变体介导的疾病的药物中的用途本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：其中：表示其中当为X选自CH或N，Y选自CH2、C＝O或C＝S；当为时，X为C，Y为CH；Z选自CH或N；环A为4
‑
8元杂环基；环B选自L选自化学键、
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
S(＝O)(＝M)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
CH(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
CH(R
N
)
‑
；R1和R2独立地选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R3和R4独立地选自H、OR
a
、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R5选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R6选自
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基；R7选自H、
‑
C1‑6亚烷基
‑
CN、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；其中M为O或NH；R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
N
和R6连接形成C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；R8选自
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
b
R
c
、C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1个或多个R
a
取代；R
a
、R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基；或者R
b
和R
c
与它们连接的氮原子一起形成4
‑
7元杂环基；其中X、Y、Z、环A、环B、L、R1‑
R8、R
N
、R
a
、R
b
和R
c
中的各基团定义可被一个或多个氘原子取代，直至完全氘代；
条件是，当L为
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
，且X、Y和Z所在环为苯环时，B为2.权利要求1的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中X、Y和Z所在的环选自：3.权利要求1或2的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中环A选自：4.权利要求1
‑
3中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中环B为5.权利要求1
‑
3中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中环B为6.权利要求1
‑
5中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
或
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
；优选地，L为
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
或
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
。7.权利要求1
‑
6中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中R1和R2之一为卤素，另一个选自H、卤素或C1‑6烷基；优选地，R1和R2之一为F，另一个选自H、F或Me；优选地，R1和R2之一为F，另一个为H。8.权利要求1
‑
7中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中R3和R4之一为OR
a
，另一个选自H或C1‑6烷基；优选地，R3和R4之一为OH或OMe，另一个选自H或Me。9.权利要求1
‑
8中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中R5选自H或Me。10.权利要求1
‑
9中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其具有以下结构：
其中各基团如权利要求1
‑
9中任一项所定义。11.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(II)化合物：其中：表示其中当为X选自CH或N，Y选自CH2、C＝O或C＝S；当为时，X为C，Y为CH；Z选自CH或N；环A为4
‑
8元杂环基；L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
S(＝O)(＝M)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
CH(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
CH(R
N
)
‑
；R5选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R6选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基；R7选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；其中M为O或NH；R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
N
和R6连接形成C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；R8选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1个或多个R
a
取代；R
a
、R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
b
和R
c
与它们连接的氮原子一起形成4
‑
7元杂环基。12.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构
体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(III)化合物：其中：环A为4
‑
8元杂环基；L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
S(＝O)(＝M)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
CH(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
CH(R
N
)
‑
；R5选自H、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R6选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基；R7选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；其中M为O或NH；R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
N
和R6连接形成C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；R8选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基，其任选被1个或多个R
a
取代；R
a
、R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
b
和R
c
与它们连接的氮原子一起形成4
‑
7元杂环基。13.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：环A选自L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
S(＝O)(＝M)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
CH(R
N
)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
CH(R
N
)
‑
；R5选自H或Me；R6选自Me、Et、Pr、CH2CF3、环丙基、OH、NH2、NHMe、NMe2、呋喃
‑2‑
基或吡啶
‑4‑
基；R7选自H、三氟乙基或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；其中M为O或NH；R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
N
和R6连接形成C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；
R8选自Me、Et、Pr、CH2CF3、环丙基、OH、NH2、NHMe、NMe2、吡喃
‑4‑
基、呋喃
‑2‑
基或吡啶
‑4‑
基；R
a
、R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
b
和R
c
与它们连接的氮原子一起形成4
‑
7元杂环基。14.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：环A为4
‑
8元杂环基；L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
或
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
；R5为H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R6选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基；R7选自H、三氟乙基或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；其中M为O或NH；R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
N
和R6连接形成C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；R8选自OR
a
、NR
b
R
c
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基；R
a
、R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R
b
和R
c
与它们连接的氮原子一起形成4
‑
7元杂环基。15.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：环A为4
‑
8元杂环基；L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
或
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
；R5选自H或C1‑6烷基；R6选自NR
b
R
c
、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R7选自H、三氟乙基或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；其中M为O或NH；R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R8选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基或吡喃
‑4‑
基；R
b
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基。16.权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：环A选自L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
CH(R
N
)
‑
C(＝O)
‑
或
‑
CH(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
；R5为H；R6选自Me或NH2；R7选自H或
‑
S(＝O)(＝M)
‑
R8；其中M为O；R
N
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
R8选自Me、Et、Pr、环丙基或吡喃
‑4‑
基。17.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为式(IV)化合物：其中：环A为4
‑
8元杂环基；L选自
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
S(＝O)(＝M)
‑
、
‑
S(＝O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘彬，高峰，原帅，赵卉，彭星哲，刘翀，邵宁，郭永起，吴勇勇，吴卓，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：