能够与蛋白质结合的化合物和从这些化合物中获得的缀合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物：其中X、A、Y和X1如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及包含至少两个二硫键桥的蛋白质与式(I)化合物之间的缀合物。间的缀合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】能够与蛋白质结合的化合物和从这些化合物中获得的缀合物


[0001]本专利技术涉及能够与蛋白质结合的化合物，以及这些化合物在制备与蛋白质的缀合物中的用途，所述缀合物能够进一步包含活性成分。

技术介绍

[0002]2000年代初，对蛋白质(特别是抗体)与目的分子(特别是活性药物成分)之间的缀合物的研究得到加强，这些缀合物可能代表选择性地递送活性成分的“常规”疗法的替代方案或补充。特别地，抗体药物缀合物(或“ADC”)构成用于选择性递送药物，特别是细胞毒性药物的方式。因此，抗体药物缀合物允许将抗体的靶向特异性和与抗体缀合的试剂的新的强大效应子功能相结合。
[0003]抗体药物缀合物的结构通常由通过分子与药物结合的抗体组成，该分子的一部分将结合抗体，另一部分将与药物偶联，通常通过可变长度和性质的间隔子臂(或接头)偶联。
[0004]在抗体与其靶抗原结合后，抗体最常通过受体介导的内吞作用内化到细胞中。囊泡与溶酶体融合，在溶酶体中，药物通过不同的机制从抗体中释放出来。然后，活性药物通过诱导细胞死亡直接作用于细胞上，有时通过在环境中的运输或扩散作用在邻近的癌细胞上。因此，抗体主要用作载体，将药物带到被靶向的细胞。
[0005]在通过二硫键桥进行生物缀合获得ADC的情况下，抗体药物缀合物的稳定性特别取决于固定抗体的分子重建在抗体的重链和轻链之间的还原的二硫键桥的能力。
[0006]然而，期望能够限制在蛋白质和目的分子(如药物的活性成分)之间的缀合物的毒性，特别是在这些缀合物的治疗用途的情况下。在这种情况下，专利技术人着手开发化合物(以下也称为“连接头”)，当其与蛋白质，特别是抗体缀合时允许获得这样的“结构”，平均而言每个蛋白(抗体)缀合的连接头的数量受到控制：被靶向的多数缀合物为每个抗体带有1个分子，或每个抗体带有2个分子。
[0007]还需要优化抗体的重建，特别地，由于不均等重建物质的存在减少，考虑到制备具有改善的同质性和稳定性的抗体药物缀合物。
[0008]考虑到这个“特异性”，专利技术人开发了本专利技术。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及式(I)化合物：
[0010][0011]其中X、A、Y和X1具有以下在本专利技术的具体实施方式中给出的含义。
[0012]本专利技术还涉及式(II)化合物：
[0013][0014]其中连接头、结合臂、间隔子和M具有以下在本专利技术的具体实施方式中给出的含义。
[0015]本专利技术还涉及可通过包含至少两个二硫键桥的蛋白质与式(I)化合物或式(II)化合物之间的缀合获得的缀合物。
[0016]本专利技术还涉及包含至少一个上述缀合物的组合物。
具体实施方式
[0017]根据第一个方面，本专利技术涉及式(I)化合物：
[0018][0019]其中：
[0020]‑
每个A是苯基或吡啶基的残基；
[0021]‑
每个X是离去基团；
[0022]‑
每个Y是直接键合、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(＝NR1)
‑
；
[0023]‑
X1选自：
[0024][0025]和
[0026][0027]‑
每个Z独立地是直接键合、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(＝NR1)
‑
；
[0028]‑
W是
‑
OR
a
、
‑
COR2、
‑
CONR3R4或
‑
NR3COR4；
[0029]‑
R
a
是
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2CH2O)
q
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
COR
b
、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5或
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
CONH
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5；
[0030]‑
R
b
是
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
(CH2CH2O)
q
R5、
‑
O(CH2CH2O)
q
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
O(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5或
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其是式(I)所示：其中：
‑
每个A是苯基或吡啶基的残基；
‑
每个X是离去基团；
‑
每个Y是直接键合、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(＝NR1)
‑
；
‑
X1选自：
‑
每个Z独立地是直接键合、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(＝NR1)
‑
；
‑
W是
‑
OR
a
、
‑
COR2、
‑
CONR3R4或
‑
NR3COR4；
‑
R
a
是
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2CH2O)
q
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
COR
b
、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5或
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
CONH
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5；
‑
R
b
是
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
(CH2CH2O)
q
R5、
‑
O(CH2CH2O)
q
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
O(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5或
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
CONH
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5；
‑
R1是
‑
H、
‑
OH或
‑
(C1‑
C6)烷基；
‑
R2是
‑
OH、
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(C1‑
C6)烷氧基、
‑
(CH2CH2O)
q
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
O(CH2CH2O)
q
R5、
‑
O(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
O(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
O(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
O(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5或
‑
O(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
CONH
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5；
‑
R3是
‑
H或
‑
(C1‑
C6)烷基或
–
(CH2)
u
‑
SO3H；
‑
R4是
‑
H、
‑
(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2CH2O)
q
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CH2CH2O)
q
‑
R5、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
(CH2)
r
‑
CONH
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5、
‑
CH
‑
[(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
(OCH2CH2)
q
‑
R5]2、
‑
CH
‑
[(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
(OCH2CH2)
q
‑
R5]2、
‑
CH
‑
[(CR
c
R
d
)
r
‑
CONH
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5]2或
‑
CH
‑
[(CR
c
R
d
)
r
‑
NHCO
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
R5]2；
‑
R5是
‑
(CH2)
s
R6或
‑
(CH2)
s
R7；
‑
R6是
‑
COOR8、
‑
COSR8、
‑
CONR8R9或
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：MCSAF公司，
类型：发明
国别省市：