一种靶向降解BUB1B和BUB1蛋白的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向降解BUB1B和BUB1蛋白的化合物、其光学异构体及其药学上可接受的盐，对非小细胞肺癌，结直肠癌和大B淋巴瘤等癌症中的BUB1B和BUB1蛋白具有显著降解作用并显著抑制相关细胞增殖，可以作为新的抗肿瘤药物进行开发，具有广泛的应用前景。具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向降解BUB1B和BUB1蛋白的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种靶向降解BUB1B和BUB1蛋白的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]主轴装配检查点(SAC，也称为有丝分裂检查点)是有丝分裂中主要的细胞周期控制机制。它负责通过确保染色体分离的保真度来产生遗传上相同的子细胞。SAC是一种信号级联，它通过阻止有丝分裂中的细胞周期，直到所有染色体都正确连接到有丝分裂纺锤体来防止染色体错误分离。
[0003]SAC的完全失活对恶性肿瘤细胞是致命的，会产生高度的染色体不稳定性，超过癌细胞的适应能力。值得注意的是，与癌细胞相比，正常细胞似乎对SAC抑制引起的死亡不那么敏感。因为非整倍体癌细胞更容易发生染色体错误分离，它们在中期花费更多时间来对齐异常数量的染色体。此外，这些细胞可能会经历蛋白质失衡或其他失调，从而引起合成致死作用。因此，干预SAC功能是一种潜在的肿瘤靶向治疗策略。
[0004]BubR1(即BUB1B)和BUB1是旁系同源丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在是SAC中的关键蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于，所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示，或者为式(Ⅰ)所示结构的光学异构体或其药学上可接受的盐；PL
‑
Linker
‑
DCAF16 ligand(I)式(Ⅰ)中，PL为已知的靶向CDK12蛋白的亲和小分子；DCAF16 ligand为DCAF16配体；Linker为连接基团。2.根据权利要求1所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于：PL具体结构如下式之一所示：其中表示两个键相对构型为反式，即相对朝向相反。3.根据权利要求1所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于：DCAF16 ligand结构如式(ⅡI)所示：4.根据权利要求1所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于：Linker为
‑
亚烷基或
‑
烷氧基或
‑
芳环或
‑
芳杂环或
‑
脂肪环或它们的任意组合。5.根据权利要求1所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于：Linker是可选的被一或多个选自以下基团中断一或多次的直链或带有支链的亚烷基或烷氧基或芳环或芳杂环或脂肪环：
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
CO
‑
、
‑
NR1(CH2)
n
CO
‑
、
‑
NR2(CH2)
n
‑
、
‑
(OCH2CH2O)
n
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
、
‑
(OCH2CH2OCH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2OCH2)
n
‑
、
‑
(CH2CH2OCH2CH2)
n
‑
、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚芳烃基、亚杂芳烃基、亚非芳香杂环烃基或它们的任意组合其中n表示1至30的自然数，R1、R2各自
独立的选择H或者为C1‑
10
烷基。6.根据权利要求1所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于：Linker选自如下结构：n1为1～15的整数；n2为1～6的整数。7.根据权利要求1所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于：具有下式所示的结构：n2为2，3，4。8.根据权利要求1所述的降解BUB1B和BUB1蛋白的PROTAC类化合物，其特征在于，包括三个系列：U系列：UKOP0:N
‑
(2
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)乙基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺。UKOP1:N
‑
(2
‑
(2
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)乙氧基)乙基
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKOP2:N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKOP3:N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKOP4:N
‑
(14
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂十四烷基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKNP0:N
‑
(2
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑1‑
(2H)
‑
基)乙基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺
UKNP1:N
‑
(2
‑
(2
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)乙氧基)乙基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKNP2:N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)乙氧基)乙氧基)乙基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKNP3:N
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKNP4:N
‑
(14
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1,4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂十四烷基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKOC9:N
‑
(9
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1，4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)壬基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKOC11:N
‑
(11
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1，4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)十一烷基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKOC13:N
‑
(13
‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
(1，4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)氧基)十三烷基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKNC9:N
‑
(9
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
(1，4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)壬基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKNC11:N
‑
(11
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1，4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)十一烷基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺UKNC13:N
‑
(13
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
苄基
‑1‑
((1，4
‑
trans)
‑4‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)氨基)环己基)脲基)苯基)
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基)十三烷基)
‑2‑
((1
‑
(2
‑
氯乙酰基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉
‑6‑
基)氧基)乙酰胺T系列：TKP1:(R)...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹戟，陈旋坤，蒋莉，朱成梁，何俏军，应美丹，牛恬，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：