一种异喹啉酮类化合物的盐及其晶型制造技术

本公开涉及一种异喹啉酮类化合物的盐及其晶型。具体而言，本公开涉及一种含硫异吲哚啉类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法。提供了如式I所示化合物的对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。以及结晶形式。以及结晶形式。

【技术实现步骤摘要】
一种异喹啉酮类化合物的盐及其晶型


[0001]本公开涉及一种含硫异吲哚啉类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法，具体的，提供了如式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，以及结晶形式。

技术介绍

[0002]多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性肿瘤，主要症状包括高钙血症、肾脏损害、贫血和骨骼疾病。MM是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大最常见的血液系统恶性肿瘤，目前的治疗方法主要是药物治疗和自体干细胞移植治疗。
[0003]目前临床上广泛使用的药物主要有四大类，分别为度胺类的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、激素类和单克隆抗体。处于临床研究阶段的药物有双抗、ADC，CAR
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T等。这些药物的作用机理不同，联用常常能达到更好的疗效，临床上一般采用二联、三联、甚至是四联用药，一般是免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和激素类联用，有时会加入抗体。其中来那度胺是最常用的免疫调节剂，一线治疗，干细胞移植后的维持治疗，复发后的二三线治疗都会用到来那度胺。该药物在2018/2019的销售额达到97亿美元。另外整个MM市场也相当可观，并且增长很快，这是由于对MM的诊断和治疗的不断改进和完善，患者的生存期更长，用药时间也相应延长。预计在2022年MM市场将会达到330亿美元的规模，其中占比最大的仍是以来那度胺为代表的免疫调节剂。
[0004]免疫调节剂(immunomodulators，IMiD)治疗MM的作用机理主要是IMiD药物结合Cereblon(CRBN)蛋白之后，会激活CRBN的E3连接酶活性，进而选择性地与转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)结合；从而导致Ikaros和Aiolos快速泛素化并降解。Ikaros/Aiolos的下调导致c
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Myc的下调，随后IRF4下调，最后导致骨髓瘤细胞生长受到抑制和凋亡。另外，IKZF3还可以抑制T/NK细胞中的IL2和TNF细胞因子的转录，IKZF3降解之后就可以解除这种抑制从而促进这些细胞因子的释放，起到免疫调节的作用。临床试验也表明IMiD药物的临床获益也与CRBN表达量的高低具有相关性。在对来那度胺敏感的细胞系(OPM2和KMS18)中敲低CRBN后发现来那度胺抑制细胞生长的活性消失，产生耐药，CRBN敲低的水平和耐药程度相关；在细胞增殖实验中，降低细胞中CRBN的表达水平(U266
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CRBN60和U266
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CRBN75)，来那度胺和泊马度胺抑制细胞生长的活性均降低。
[0005]目前已经批准上市的IMiD药物有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，他们均来自Celgene公司(目前已被BMS公司合并)。三个化合物与CRBN的结合力依次增强，故临床用药剂量依次降低。三个化合物的主要适应症是MM，沙利度胺和来那度胺还有其它的适应症，尤其是来那度胺，可以用来治疗骨髓增生异常综合症(MDS)。副作用方面，来那度胺和泊马度胺表现相似，有明显的骨髓抑制作用，该副作用是与靶点相关的毒性；沙利度胺有一些其它的副作用，比如镇静，便秘，神经方面的副作用等。
[0006]所有IMiD的己二酰亚胺部分均与CRBN中三个色氨酸残基(称为“沙利度胺结合袋”)所定义的疏水袋结合。相反，邻苯二甲酰亚胺/异吲哚酮环暴露在溶剂中并改变CRBN的
分子表面，从而调节底物识别。不同的IMiD导致CRBN分子表面发生明显的修饰，底物识别的偏好也不同。因此，对于IMiDs的修饰可能会导致其它转录因子的降解，引起不必要的毒副作用。IMiD的这种作用模式也被称为分子胶水(molecular glue)，形象地表述了这种小分子对两种蛋白底物的粘结作用。
[0007]由于目前多发性骨髓瘤的中位生存期在五年以上，生存期的延长使得多数病人对目前已经上市的药物如来那度胺和泊马度胺有较高比例的耐药性，使得该类药物的治疗效果严重下降。因此，我们设想发展活性更好的药物分子来克服耐药性的问题，同时尽量降低该类化合物的毒副作用。
[0008]公开的Cereblon调节剂专利申请包括WO2008115516A2、WO2011100380A1、WO2019226770A1、WO2019014100A1和WO2020064002A1等。
[0009]本申请人的专利申请PCT/CN2021/107297提供了一种如式I所示的化合物，其化学名为(S)
‑4‑
(4
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((5
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(((2
‑
(2,6
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二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑4‑
基)氧基)甲基)吡啶
‑2‑
基)硫基)哌啶
‑1‑
基)
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氟苯甲腈，该化合物具有较好的Cereblon调节作用，
[0010]
技术实现思路

[0011]本公开提供如式(I)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，式(I)所示化合物的化学名为(S)
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二氧代哌啶
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基)氧基)甲基)吡啶
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基)硫基)哌啶
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氟苯甲腈，
[0012][0013]在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与酸分子的化学配比为5:1～1:5，优选2:1、1:1或1:2，最优选2:1、1:1或1:2。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与对甲苯磺酸分子的化学配比为1:1或2:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与甲磺酸分子的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与磷酸的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与盐酸的化学配比为1:1。在某些实施方案中，所述式(I)所示化合物与氢溴酸的化学配比为1:1。
[0014]本公开提供了制备式(I)所示化合物可药用盐的方法，包括：式(I)所述化合物与酸成盐的步骤。在某些实施方案中，所述成盐反应所用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、水和丙酮中的一种或多种。
[0015]在某些实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括挥发溶剂或搅拌析晶，过滤、干燥等步骤。
[0016]本公开提供了一种由前述的可药用盐制备得到的药物组合物。
[0017]本公开提供了一种药物组合物，含有前述可药用盐或由前述方法制备得到的可药用盐，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0018]本公开提供一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐，或由前述方法制备得到的式(I)化合物的可药用盐，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物的可药用盐，其中所述可药用盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，2.根据权利要求1所述的可药用盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物与酸分子的化学配比为5:1～1:5，优选3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5，最优选2:1、1:1或1:2。3.式(I)所示化合物的可药用盐的晶型，其选自：式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在5.787、6.961、9.961、15.756、21.717、23.539和26.272处有特征峰，优选以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱如图1所示；式(I)所示化合物对甲苯磺酸盐的b晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在5.823、11.447、12.455、13.772、17.807、22.501和23.072处有特征峰，优选以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱如图2所示；式(I)所示化合物甲磺酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在8.616、11.915、17.525、19.197、22.233、24.561和25.679处有特征峰，优选在8.616、11.915、17.525、19.197、19.969、22.233、24.124、24.561、25.679和27.524处有特征峰，更优选在8.616、11.915、17.525、19.197、19.969、22.233、24.124、24.561、25.679、27.524、28.725、31.000和34.434处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱如图3所示；式(I)所示化合物甲磺酸盐的b晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275和24.655处有特征峰，优选在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275、24.655、26.357、29.109和32.893处有特征峰，更优选在8.690、11.263、17.505、19.175、20.988、23.275、24.655、26.357、29.109、32.893和35.688处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱如图4所示；式(I)所示化合物甲磺酸盐的c晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在11.191、16.225、17.493、19.622、22.683、24.308和26.271处有特征峰，优选在11.191、15.027、16.225、17.493、19.622、22.683、24.308、25.113和26.271处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图谱如图5所示；式(I)所示化合物磷酸盐的a晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍
射图，在8.525、12.180、14.251、17.952、20.210、22.157和27.662处有特征峰，优选在8.525、12.180、14.251、17.952、19.282、20.210、22.157、24.560、25.821和27.662处有特征峰，更优选在8.525、12.180、14.251、16.158、17.952、19.282、20.210、22.157、24.560、25.404、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨俊然，杜振兴，王捷，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：