【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药产品，具体地说，涉及一种高纯度植物醇的精制方法。
技术介绍
1、植物醇，别名叶绿醇，其化学结构为：
2、
3、化学名为：3,7,11,15-四甲基-2十六烯-1-醇。
4、植物醇是生产维生素k1、维生素e等药物的基本原料。根据“从源头开始全程控制药品质量的要求”，在生产维生素k1、维生素e等药物时，需对植物醇中杂质进行详细研究。目前，市售天然植物醇大部分是由蚕砂(蚕的粪便)中提取获得，产品普遍杂质多，气相(gc)检测产品纯度低，市售产品的含量普遍仅在85％左右；产品纯度低使得植物醇的杂质研究非常困难，若直接作为药物制备的起始原料，用于维生素k1、维生素e的合成，原料药的质量受此影响巨大。因此，药物制造领域有迫切的需求，需要寻找一种可靠的高纯度植物醇精制方法。
5、中国专利申请cn102807471a公开了一种采用二次分子蒸馏法等工艺，从蚕沙、桑叶、竹叶、松针、银杏叶等及其加工副产物中分离制备高纯天然叶绿醇的方法。
6、中国专利cn111393275a公开了一种合成植物醇的制备方法，该方法以丙酮、5-氯-2-戊酮为原料，经三次格氏反应得关键中间体法尼基丙酮，法尼基丙酮氢化得植物酮，植物酮与氯乙烯格氏剂反应得异植物醇、酸催化下异植物醇重排得植物醇；或植物酮直接与羟基保护的2-氯乙醇格氏剂反应得植物醇。
7、美国专利us4665221公开了一种从异植物醇制备合成植物醇的方法，该方法将异植物醇进行甲酸酯化和重排，再经甲醇/甲醇钠分解，得到合成植物醇
8、中国专利申请cn112500287a公开了一种合成植物醇的制备方法，该方法包括异植物醇与酸酐在高氯酸盐的作用下发生酯化重排反应，得植物醇酯；植物醇酯经酯交换反应得植物醇。
技术实现思路
1、本专利技术人研究发现，已公开的天然植物醇的纯化方法，包括直接柱层析法、制备液相纯化法和分子筛二次蒸馏法，存在产业化难度大且成本过高、获得产品的纯度低，含量仅能提高至95％左右，上述方法在反复使用时还会导致植物醇中杂质又反过来升高，存在困难无法再进一步提高植物醇含量，同时，由于天然植物醇产品中多数杂质极性和植物醇相近，获得的提纯后的植物醇仍然是纯度偏低、相关杂质难于去除。
2、本专利技术提供了一种高纯度植物醇的精制方法，将天然植物醇进行乙酰化反应，得到植物醇乙酸酯，进一步，将植物醇乙酸酯水解后得到高纯度的植物醇，本专利技术可使得最终得植物醇产品的gc检测纯度达99％以上，而且，可以有效地将天然植物醇中的杂质，无论是极性的还是非极性的，都可以有效地去除至符合小于0.2％以下。
3、一方面，本专利技术提供了一种高纯度植物醇的精制方法，所述的精制方法包括如下步骤：
4、(1)以天然植物醇为原料，与乙酰化试剂进行酯化反应，得到植物醇乙酸酯粗品；
5、(2)纯化步骤(1)得到的粗品植物醇乙酸酯，得到纯化的植物醇乙酸酯；
6、(3)将步骤(3)得到的纯化的植物醇乙酸酯在碱性条件下进行分解反应，得到高纯度的植物醇。
7、在本专利技术的实施方案中，所述天然植物醇是指从蚕沙、桑叶、竹叶、松针、银杏叶等及其加工副产物中分离精制得到的，其中，市售的天然植物醇产品中的植物醇的含量通常不低于80重量％，例如gc纯度85％左右；所述天然植物醇是非合成的植物醇，例如采用乙烯或乙炔、芳樟醇或异植物醇进行化学合成的。
8、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述乙酰化试剂为乙酸、乙酰氯或乙酸酐，或者它们的混合物。
9、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应是在非水溶性有机溶剂存在中进行，所述的非水溶性有机溶剂选自乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、环己烷和甲基叔丁基醚等中一种或多种的混合物。
10、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应是在碱存在的条件下进行的，所述的碱为有机碱，任选地，所述有机碱为三乙胺、n-甲基吗啉、吡啶和n,n-二异丙基乙胺中一种或多种的混合物。
11、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应，天然植物醇与乙酰化试剂的摩尔比为1:(1-20)，优选地，摩尔比为1:0.53。
12、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应的反应温度为0℃至70℃，优选地为20℃至30℃。
13、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应完成后，还包括后处理，所述的后处理包括向所述酯化反应后的反应体系中加入水，经混合和相分离；将有机相干燥，经减压蒸馏，得到植物醇乙酸酯粗品。
14、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应完成后的所述后处理，其中，加入水的量，天然植物醇与水的重量比为1：(0.5-5)，优选地，重量比为1:(1-3)。
15、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应完成后的所述后处理，其中，减压蒸馏的的温度为40℃至70℃，优选地，为45℃至65℃，更优选地，为60℃±5℃。
16、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)中所述酯化反应的反应时间为5h-24h，优选地，为6h-20h，更优选地，为8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h，或者该数值的±0.5h。
17、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(2)中所述纯化是采用色谱法，如柱层析法，其中，色谱柱的填料可以是硅胶、氧化铝、活性炭、或有机聚合物等；在一些实例中，所述硅胶为高纯度硅胶、表面键合c18烷烃链的硅胶、表面键合c8烷烃链的硅胶或表面键合c4烷烃链的硅胶，优选地，为高纯度硅胶、或者表面键合c18或c8烷烃链的硅胶。在一些实例中，所述有机聚合物包括丙烯酸-二乙烯基苯的二元交联共聚微球、丙烯酸-丙烯酰胺-二乙烯基苯交联共聚的微球或其表面改性的微球、苯乙烯-二乙烯苯交联共聚微球或其其结构改性微球。所述色谱柱的填料的形态可以为球形微球和非球形多孔材料或实心材料，粒径2微米至100微米，优选地，5微米至20微米的球形微球；色谱柱的尺寸可以待纯化产品的质量进行确定，任选地，直径10mm至700mm，长度100mm至2000mm。
18、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(2)中所述纯化的洗脱液可以是正己烷、正庚烷、戊烷、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、甲醇和乙醇等溶剂中一种，或者其混合物。在一些实施方案中，所述洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合物，或者，乙醇和二氯甲烷的混合物；任选地，甲醇或乙醇与二氯甲烷的体积比为1:(200至10000)，例如，1:300、1:500、1:700、1:800、1:1000、1:2000、1:3000、1:4000、1:5000、1:6000、1:7000或1:8000等。
19、在本专利技术的一些实施方案中，步骤(3)中所述分解反应是在碱性条件下进行的，所述的碱性条件下是指本领域技术人员已知的分解反应常见的碱本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高纯度植物醇的精制方法，所述的精制方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述乙酰化试剂为乙酸、乙酰氯或乙酸酐，或者它们的混合物；和/或
3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述酯化反应，天然植物醇与乙酰化试剂的摩尔比为1:(1-20)，优选地，摩尔比为1:(0.5-3)。步骤(1)中所述酯化反应的反应温度为0℃至70℃，优选地为20℃至30℃。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述酯化反应完成后，还包括后处理，所述的后处理包括向所述酯化反应后的反应体系中加入水，经混合和相分离；将有机相干燥，经减压蒸馏，得到植物醇乙酸酯粗品；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述酯化反应的反应时间为5h-24h，优选地，为6h-20h，更优选地，为8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h，或者该数值的±0.5h。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的精制方法
7.根据权利要求1至6中任一项所述的精制方法，其中，步骤(3)中所述分解反应是在碱性条件下进行的，任选地，在下列碱的一种或多种存在下：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠或碳酸钾；优选地，为氢氧化钠或氢氧化钾；任选地，所述碱与所述纯化的植物醇乙酸酯的重量比为(50-1):1，优选地，为(10-2):1；和/或
8.根据权利要求1至7中任一项所述的精制方法，其中，步骤(3)中所述分解反应是在乙腈和氢氧化钠存在下进行的；或
9.根据权利要求1至8中任一项所述的精制方法，其中，步骤(3)中所述分解反应完成后，还包括后处理，所述的后处理包括向所述分解反应后的反应体系中加入水，经混合和相分离；将有机相干燥，经减压蒸馏，得到高纯度的植物醇；
10.根据权利要求1至9中任一项所述的精制方法制备得到的高纯度植物醇，其中所述高纯度的植物醇的纯度至少为99％，植物酮不超过0.09％，异植物醇不超过0.2％；优选地，所述高纯度的植物醇的纯度不低于99.1％，植物酮不超过0.08％，异植物醇不超过0.15％；优选地，所述高纯度的植物醇的纯度不低于99.1％，植物酮不超过0.05％，异植物醇不超过0.10％。
...【技术特征摘要】
1.一种高纯度植物醇的精制方法，所述的精制方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述乙酰化试剂为乙酸、乙酰氯或乙酸酐，或者它们的混合物；和/或
3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述酯化反应，天然植物醇与乙酰化试剂的摩尔比为1:(1-20)，优选地，摩尔比为1:(0.5-3)。步骤(1)中所述酯化反应的反应温度为0℃至70℃，优选地为20℃至30℃。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述酯化反应完成后，还包括后处理，所述的后处理包括向所述酯化反应后的反应体系中加入水，经混合和相分离；将有机相干燥，经减压蒸馏，得到植物醇乙酸酯粗品；
5.根据权利要求1至4中任一项所述的精制方法，其中，步骤(1)中所述酯化反应的反应时间为5h-24h，优选地，为6h-20h，更优选地，为8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h，或者该数值的±0.5h。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的精制方法，其中，步骤(2)中所述纯化是采用色谱法，如柱层析法，其中，色谱柱的填料可以是硅胶、氧化铝、活性炭、或有机聚合物等；在一些实例中，所述硅胶为高纯度硅胶、表面键合c18烷烃链的硅胶、表面键合c8烷烃链的硅胶或表面键合c4烷烃链的硅胶，优选地，为高纯度硅胶、或者表面键合c18或c8烷烃链的硅胶。在一些实例中，所述有机聚合物包括丙烯酸-二乙烯基苯的二元交联共聚微球、丙烯酸-丙烯酰胺-二乙...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨浩，许永翔，王乐乐，
申请(专利权)人：卡文迪许泰州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。