【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物，具体的，涉及一种靶向kras突变体的t细胞受体及其应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤已经成为造成人类死亡的主要原因。给国民健康造成巨大威胁，给社会带来巨大成本。到目前为止，临床上对于癌症的治疗仍是以传统的手术、化疗和放疗为主，治疗效果仍不尽如人意。近年来，以car-t细胞治疗技术和pd-1免疫检查点抗体为代表的肿瘤免疫疗法已在临床上取得了重要进展。
2、肿瘤疫苗是免疫治疗的一种方式，即利用肿瘤新抗原制作疫苗产生针对肿瘤的特异性免疫反应，从而治疗和预防肿瘤。肿瘤新抗原是肿瘤细胞在基因变异的基础上所产生的带有特异性突变氨基酸序列的t细胞表位，其只表达于肿瘤组织。由于肿瘤新抗原的肿瘤限制性表达，由其引起的免疫应答作用于肿瘤组织，不影响正常的自身组织，可大大降低由其引起自身免疫反应的危险性。
3、kras致癌基因(oncogene)的点突变作为一类导致细胞增殖失控的驱动突变(driver mutation)，可持续激活下游控制细胞生长、增殖、分化和凋亡的信号通路，造成细胞增殖失控，是临床上肿瘤的常见诱因。steven rosenberg博士等人近期研究表明，携带有kras g12d突变的结直肠癌肺转移的患者，通过从肺转移灶中分离出针对kras g12d突变的肿瘤浸润淋巴细胞，并在体外扩增回输入患者体内后，可引起10个肺转移灶中的9个病灶的消退，这一说明kras突变产生的肿瘤新抗原可作为肿瘤治疗的有效作用靶点[1]。
4、然而，目前尚未见有关kras g12v基因突变的t细胞受体，存在对
5、参考文献：
6、[1]tran,e.,et al.,t-cell transfer therapy targeting mutant kras incancer.n engl j med,2016.375(23):p.2255-2262.
技术实现思路
1、本专利技术首先涉及一组t细胞受体组(tcr组)，所述的tcr组中的t细胞受体能够识别呈递kras(g12v突变)的mhc复合物；
2、所述的tcr组中包含tcr1-18，所述tcr1-18的核心结构由tcrα链可变域和cdr3、tcrβ链可变域和cdr3组成，其中
3、所述的tcr1-18的tcrα链的v、j、c基因编码的多肽和tcrα链的cdr3区多肽分别选自：
4、v基因选自：trav6-5、trav7-2、trav7-4、trav7d-2、trav7d-5、trav9-1、trav9-2、trav14n-3、trav14d-3-dv8、trav15d-1-dv6d-1、trav16、trav3d-3；
5、j基因选自：traj6、traj16、traj18、traj22、traj26、traj27、traj32、traj33、traj34、traj40、traj44；
6、c基因选自：trac；
7、cdr3的序列选择：seq id no.1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35；
8、所述的tcr1-18的tcrβ链的v、d、j、c基因编码的多肽和tcrβ链的cdr3区多肽分别选自：
9、v基因选自：trbv2、trbv12-2+trbv13-2、trbv14、trbv15、trbv26；
10、d基因选自：trbd1、trbd2；
11、j基因选自：trbj1-2、trbj1-4、trbj2-3、trbj2-5、trbj2-7；
12、c基因选自：trbc1、trbc2；
13、cdr3的序列选择：seq id no.2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36；
14、更具体的，所述tcr1-18的tcrα链的v、j、c基因编码的多肽和tcrα链cdr3的多肽的结构；tcrβ链v、d、j、c基因编码的多肽和tcrβ链的cdr3的多肽的结构见下表所示：
15、 tcr编号 v d j c cdr3的氨基酸序列 cdr3的序列编号 tcr1-α链 trav14n-3 none traj16 trac caaseassgqklvf seq id no.1 tcr1-β链 trbv26 trbd1 trbj2-7 trbc1 casslwtgdeqyf seq id no.2 tcr2-α链 trav7-2 none traj33 trac caardsnyqliw seq id no.3 tcr2-β链 trbv12-2+trbv13-2 trbd2 trbj2-7 trbc1 casgdtggyeqyf seq id no.4 tcr3-α链 trav15d-1-dv6d-1 none traj6 trac calwerrtsggnykptf seq id no.5 tcr3-β链 trbv26 trbd1 trbj本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一组T细胞受体组(TCR组)，所述的TCR组中的T细胞受体能够识别呈递KRAS(G12V突变)的MHC复合物；所述的TCR组中包含TCR1-18，
2.根据权利要求1所述的T细胞受体组，其特征在于，所述TCR1-18中，TCRα链的V、J、C基因编码的多肽和TCRα链CDR3多肽的结构和TCRβ链V、D、J、C基因编码的多肽和TCRβ链的CDR3多肽的结构如下表所示：
3.根据权利要求1或2所述的TCR组，其特征在于，所述的MHC复合物为MHCⅠ型复合物，优选的，所述的MHC复合物为HLA-A02:01和/或HLA-A11:01复合物。
4.根据权利要求1-3任一所述的T细胞受体组，其特征在于，所述的TCR1-18中还包含进一步包含TCRα链恒定区和TCRβ链恒定区。
5.编码权利要求1-3任一所述的TCR1-18的核酸。
6.根据权利要求5所述的核酸，其特征在于，其中编码所述TCR1-18的TCRα链CDR3和TCRβ链CDR3的核酸的序列如下表所示：
7.包含编码权利要求5或6所述TCR的核酸序列的载
8.包含权利要求7所述载体并能够表达权利要求1-4任一所述的TCR1-18的宿主；优选的，所述的宿主是T淋巴细胞，更优选的，所述的宿主是CD3、CD28双激活的T淋巴细胞。
9.权利要求1-4任一所述的TCR1-18、权利要求5或6所述的核酸、权利要求7所述的载体、权利要求8所述的宿主的如下应用：
10.根据权利要求9所述的应用，所述的联用型药物为，与化学治疗剂联用的联用型药物，所述化学治疗剂包括但不限于：天冬酰胺酶，白消安，卡铂，顺铂，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，甲氨蝶呤，紫杉醇，利妥昔单抗，长春花碱，长春新碱。
11.一种药物或药物制剂，其特征在于，所述的药物或药物制剂包含：治疗有效量的权利要求1-4任一所述的TCR1-18、权利要求5或6所述的核酸、权利要求7所述的载体或权利要求8所述的宿主，和必要的药物载体和/或药物赋型剂。
...【技术特征摘要】
1.一组t细胞受体组(tcr组)，所述的tcr组中的t细胞受体能够识别呈递kras(g12v突变)的mhc复合物；所述的tcr组中包含tcr1-18，
2.根据权利要求1所述的t细胞受体组，其特征在于，所述tcr1-18中，tcrα链的v、j、c基因编码的多肽和tcrα链cdr3多肽的结构和tcrβ链v、d、j、c基因编码的多肽和tcrβ链的cdr3多肽的结构如下表所示：
3.根据权利要求1或2所述的tcr组，其特征在于，所述的mhc复合物为mhcⅰ型复合物，优选的，所述的mhc复合物为hla-a02:01和/或hla-a11:01复合物。
4.根据权利要求1-3任一所述的t细胞受体组，其特征在于，所述的tcr1-18中还包含进一步包含tcrα链恒定区和tcrβ链恒定区。
5.编码权利要求1-3任一所述的tcr1-18的核酸。
6.根据权利要求5所述的核酸，其特征在于，其中编码所述tcr1-18的tcrα链cdr3和tcrβ链cdr...
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