一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法及其应用，所述制备方法采用磺酰胺作为亲核试剂的分子内亲核取代反应关环合成8元环，再脱除磺酰基合成1，5‑二氮杂双环[6,3,0]十一烷酮氨基酸衍生物；本发明专利技术制备方法所制得的衍生物是一类构象控制的模拟二肽的拟肽，可以用于以多肽为先导化合物的新药研发，尤其可以用于IAPs抑制剂Xevinapant的制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术为生物医药领域，涉及一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，还涉及其在拟肽合成中的应用，尤其是在iaps抑制剂xevinapan的合成中的应用。

技术介绍

1、细胞凋亡是细胞生命活动中的一个重要过程，其主要作用是去除老化、受损和不需要的细胞。凋亡机制失调与很多人类疾病有关，通过不同机制逃避凋亡是癌症的重要特征之一，因此很多在细胞凋亡中起重要调控作用的蛋白都被认为是研发抗癌药物的靶点。凋亡抑制蛋白iaps是一类细胞凋亡的逆向调节剂，可以通过抑制半胱天冬酶的激活或直接结合并抑制部分半胱天冬酶的活性阻止凋亡的发生。在iaps中，xiap、ciap1和ciap2在多种肿瘤中过度表达，而且它们的过度表达与肿瘤抗药性的产生密切相关，因此小分子iaps抑制剂有可能被发展成为新型的抗肿瘤药物。

2、

3、sm-406是美国密西根大学王少萌课题组研发的一个小分子iaps抑制剂，可以与xiap、ciap1和ciap2有效结合，而且可以诱导ciap1和ciap2的降解(j.med.chem.,2011,54,2714-2726)。sm-406于20本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为，在化合物1的溶液中，加入丙烯醇或2-丁烯-1,4-二醇，加入催化剂，惰性气体保护下反应制得化合物2，所述催化剂为烯烃复分解反应的催化剂，包括Grubbs 1-3代催化剂、Hoveda-Grubbs一代或二代催化剂；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为，脱除化合物4中氮原子上的保护基后选择性保护羟基：当化合物4中的R2为叔丁基时，先在酸性条件下脱除Boc保护基，得到的产物与卤代硅烷反应，选择性保护产物中的羟基...

【技术特征摘要】

1.一种二氮杂双环拟肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为，在化合物1的溶液中，加入丙烯醇或2-丁烯-1,4-二醇，加入催化剂，惰性气体保护下反应制得化合物2，所述催化剂为烯烃复分解反应的催化剂，包括grubbs 1-3代催化剂、hoveda-grubbs一代或二代催化剂；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为，脱除化合物4中氮原子上的保护基后选择性保护羟基：当化合物4中的r2为叔丁基时，先在酸性条件下脱除boc保护基，得到的产物与卤代硅烷反应，选择性保护产物中的羟基得到化合物5；

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)具体为，在化合物5的溶液中，加入缩合剂、有机碱和化合物6进行缩合反应得到化合物7；所述缩合剂为酰化反应中常用的缩合剂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)具体为，在化合物7的溶液中，加入含氟试剂、酸或碱脱除保护基合成化合物8；所述含氟试剂包括氢氟酸水溶液、氟化钾、氟化钠或四丁基氟化铵；所述酸包括三氟醋酸、盐酸、6n以下的硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸；所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海鹰，张延智，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：