【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种诊断或治疗免疫系统疾病的生物标志物或靶点。
技术介绍
1、免疫系统的一个基本特征是其独特的能力，充分区分自我和非自我，以防止异常感染和定植。免疫平衡状态的维持需要对免疫细胞的活性和功能进行精确的控制，以避免针对自身的不必要反应。中枢和外周淋巴器官维持机体免疫耐受，使得机体产生的自身反应性t、b淋巴细胞在正常情况下能够被清除或沉默。免疫系统进化出了多种控制自身反应的机制，其中一种或多种机制的缺陷可能导致耐受性的破坏，使得自身反应性淋巴细胞能够逃避免疫系统监视，导致自身免疫性疾病。广泛的自身免疫性疾病被描述为具有可变的发病年龄、组织分布、临床和功能影响。这些疾病大多无法治愈，需要终生治疗。自身免疫性疾病影响大约十分之一的个体，其病因复杂，症状体征多变，发病机制未完全明了。
2、多发性硬化(multiple sclerosis，ms)是一种典型的中枢神经系统(centralnervous system，cns)白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫病，由t细胞介导的免疫耐受紊乱进而导致神经髓鞘和轴索发生炎性损害。因为其发病率较高，慢性病程并倾向于年轻人罹患，所以已经成为最重要的神经系统疾病之一。尽管多发性硬化症的确切病因尚不清楚，但人们普遍认为髓磷脂特异性cd4+t细胞的激活是神经炎症开始的核心步骤。多发性硬化最强的遗传危险因素是hla-dra、白细胞介素(il)-2r和il-7r基因，这强调了cd4+t细胞的重要性。骨髓特异性t细胞过继性转移可诱导eae的发生进一步强化了ms是t细胞介导的自身
3、中枢神经系统有几个独特的屏障来维持体内平衡和限制白细胞的浸润。为了启动中枢神经系统自身免疫，自身抗原特异性t细胞在外周被激活并进入中枢神经系统，在那里它们被呈递自身抗原的apc重新激活，这会触发细胞因子的释放，从而激活和招募其他炎症细胞，从而引起炎症。然而，中枢神经系统使用各种障碍，如血脑屏障(bbb)和血脑脊液屏障(bcsfb)来限制t细胞的进入。为了突破这些障碍，需要协调使用选择素、整合素和趋化因子才能有效地向中枢神经系统迁移。在免疫失调的情况下，阻断免疫细胞向中枢神经系统的迁移已被证明是治疗ms的有效方法。最近的一项研究发现，dicam(dual immunoglobulindomain containing cell adhesion molecule)通过促进th17淋巴细胞在血脑屏障内皮上的迁移来促进神经炎症，通过药物中和dicam可减少小鼠和人类th17细胞通过血脑屏障的运输，并缓解小鼠自身免疫性脑脊髓炎模型的疾病症状，这些结果表明用单克隆抗体阻断dicam可能是一种很有前途的治疗方法。natalizumab是一种经批准的单克隆抗体，旨在通过靶向几乎所有免疫细胞亚群上表达的整合素vla4特异性地阻碍这一过程。尽管natalizumab对治疗ms患者有一定的疗效，但natalizumab被发现与停药后ms活性的严重反弹有关，也与危及生命的中枢神经系统感染有关，这是由于保护性和致病性白细胞普遍表达vla4导致中枢神经系统免疫监测受损所致。因此寻求有效性与低副作用性的新靶点至关重要。
4、趋化因子信号是淋巴细胞运输、激活和存活的重要组成部分，动态的细胞骨架变化发生在t细胞跨内皮迁移(tem)的整个过程中。rac是gtpase rho家族的成员，是大多数趋化因子受体下游肌动蛋白细胞骨架动力学的主要驱动因素。rac在无活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环，这种切换主要是由于鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的作用。gefs由两个家族成员组成:经典的含dbl-homology(dh)结构域的蛋白家族和非经典的dock蛋白家族。dock蛋白家族包括高度保守的dock同源结构域dhr-1和dhr-2，在细胞增殖、迁移和活化中起关键作用。基于序列同源性和底物特异性，dock蛋白家族包括4种类型:dock-a、dock-b、dock-c和dock-d。dock-a亚家族包括dock1、dock2和dock5，它们都能激活小g蛋白rac，但不能激活cdc42。在这些亚家族成员中，dock2在免疫细胞上特异性表达，包括骨髓细胞和t/b淋巴细胞，而其他dock蛋白的表达并不局限于免疫细胞。dock2通过激活rac影响细胞膜极化和细胞骨架动力学，调控淋巴细胞和先天免疫细胞的迁移、增殖和活化。通过使用dock2-/-小鼠，已经确定dock2对于多种趋化因子受体下游淋巴细胞(包括ccr7和cxcr4)的rac激活和趋化至关重要。越来越多的证据表明，dock2调节各种炎症性疾病的发展，如利什曼原虫大感染、人类免疫缺陷病毒(hiv)感染、t和b细胞联合免疫缺陷引起的过敏性疾病等。
5、转录激活因子(sub1,也被称为pc4)被鉴定为rna聚合酶ⅱ依赖性转录的辅助激活因子，其包含一个独特的保守的非特异性dna结合域，并参与不同的dna依赖过程，包括复制，dna修复和转录。在小鼠中，完全敲除sub1会导致胚胎致死，这反映了它的多种功能。作为转录调节因子，多项研究已经证明sub1可以直接启动多个基因的转录起始，例如plk1、bub1b和c-myc等。此外，sub1与vp16、gal4、ap2、hiv-tat、p53和smyd3等激活因子的不同结构域相互作用，以调节其功能。目前，关于sub1功能的研究大部分还是聚焦在肿瘤细胞上，例如非专利文献：microrna-101regulated transcriptional modulator sub1 plays arole in prostate cancer(chakravarthi bv,goswami mt,et al.,oncogene.2016dec 8；35(49):6330-6340)公开了sub1在前列腺癌细胞中表达升高；再如非专利文献：sub1在肝癌患者中的预后价值(黄勇平，唐德钧，刘冬等，岭南现代临床外科，2020,20(04)中公开了sub1在肝癌织中高表达，sub1可以作为肝癌患者总体生存和无病生存的预后因素，但是现有技术中还未公开sub1与免疫系统疾病之间的关系。
技术实现思路
1、本申请发现sub1在多种免疫系统疾病患者的cd4+t细胞中高表达。通过缺失sub1下调了dock2的表达，抑制gtpase活性和f肌动蛋白聚合，从而抑制cd4+t细胞向中枢神经系统的迁移而阻断免疫系统疾病(特别是多发性硬化症)的发生。明确sub1作为cd4+t细胞迁移的关键调节因子，是阻断cd4+t细胞向中枢神经系统迁移的潜在治疗靶点，对于遏制免疫系统疾病(特别是多发性硬化)的发生发展具有重要的意义。具体的：
2、本专利技术的第一方面，提供了一种dock2和/或sub1作为生物标志物或靶点在制备诊断、监测、严重程度评估、疗效评估或预后评估，和/或，预防或治疗免疫系统疾病的产品中的应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.Dock2和/或Sub1作为生物标志物或靶点在制备诊断、监测、严重程度评估、疗效评估、预后评估、预防和/或治疗免疫系统疾病的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的Dock2和/或Sub1为基因和/或蛋白。
3.根据权利要求1-2任一所述的应用，其特征在于，所述的诊断、监测、严重程度评估、疗效评估或预后评估免疫系统疾病包括检测Dock2和/或Sub1的有无或其mRNA和/或蛋白的表达量。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述的预防或治疗免疫系统疾病包括调节Dock2和/或Sub1的mRNA和/或蛋白的表达量；
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的预防或治疗免疫系统疾病包括敲除或敲低Sub1；
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的Dock2和/或Sub1来源于中枢神经系统、体液、细胞、组织或器官中的一种或两种以上；
7.根据权利要求1-6任一所述的应用，其特征在于，所述的产品包括检测Dock2和/或Sub1的有无或其mRNA和/或蛋白的表达量
8.根据权利要求1-7任一所述的应用，其特征在于，免疫系统疾病包括感染性疾病、超敏反应性疾病、自身免疫疾病、免疫增殖病或免疫缺陷病中的一种或两种以上；
9.一种免疫系统疾病动物模型的构建方法，其特征在于，所述的构建方法包括调节Dock2和/或Sub1的mRNA和/或蛋白的表达；
10.根据权利要求9所述的构建方法，其特征在于，所述的构建方法包括过表达Dock2或其DHR-2结构域。
...【技术特征摘要】
1.dock2和/或sub1作为生物标志物或靶点在制备诊断、监测、严重程度评估、疗效评估、预后评估、预防和/或治疗免疫系统疾病的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的dock2和/或sub1为基因和/或蛋白。
3.根据权利要求1-2任一所述的应用，其特征在于，所述的诊断、监测、严重程度评估、疗效评估或预后评估免疫系统疾病包括检测dock2和/或sub1的有无或其mrna和/或蛋白的表达量。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述的预防或治疗免疫系统疾病包括调节dock2和/或sub1的mrna和/或蛋白的表达量；
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的预防或治疗免疫系统疾病包括敲除或敲低sub1；
6.根据权利要求1所述的应用，其特征...
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