一种度骨化醇的新结晶形式及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种度骨化醇的新晶型A及其制备方法，本发明专利技术还涉及包含该度骨化醇新晶型A的药物组合物及其在治疗骨质疏松症或者继发性甲状旁腺功能亢进症中的应用。所述的度骨化醇的新晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、8.51、12.06、13.01、15.60、17.05、17.82、18.71、19.35、20.06、20.37、20.62、21.98、22.68、22.90、23.81、24.79处有衍射峰。本发明专利技术同时还公开一种用于制备高纯度的度骨化醇的工艺改进方案，步骤简便，易于操作，用时短，成本低，十分利于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于维生素D类衍生物的制药领域，具体设及一种度骨化醇的新结晶形式 及其制备方法。
技术介绍
维生素D类化合物不仅能够促进骨骼对巧憐的吸收保证体内巧憐的充分供应，促 进骨骼的正常巧化，还有广泛的生物学效应，例如抑制细胞增殖、诱导细胞分化、调节机体 免疫系统等。维生素D类化合物在巧代谢、细胞增殖和细胞分化中的核屯、作用，使其成为治 疗多种疾病包括癌症、骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进和银屑病的极具潜力的候选者。研究 表明，维生素D类化合物的1位被a径基取代，即得1a-径基维生素D类化合物，能够更 好地发挥生理功效。[000引 目前，用于临床的1Cl-径基维生素D类化合物及衍生物主要有度骨化醇、骨化立 醇、他卡西醇，帕立骨化醇和阿法骨化醇等。其中，由于度骨化醇具有对伴有继发性甲状旁 腺功能亢进症的血透患者没有毒副反应的优势而获得广受关注。度骨化醇（Doxercalciferol，1a-hy化oxyvitamin〇2)是一种维生素 〇2类似物， 分子式C28H4402,相对分子质量412. 65。度骨化醇由美国BoneCareInternational公 司研制，获FDA批准在美国上市，临床用于骨质疏松症、继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT) 等。 度骨化醇是首个用于甜PT适应症的维生素〇2类似物，发展前景广阔。度骨化醇进 入血液后经肝脏微粒体25-径化酶的作用，在C-25位上径基化后生成1a，25-径基维生素 〇2,与受体结合后发挥促进巧憐吸收、诱导肿瘤细胞调亡、抑制肿瘤细胞转移等作用。同时， 将度骨化醇用于治疗前列腺癌、结肠癌和乳腺癌的临床研究也正在进行中。最近研究表明 度骨化醇对骨髓增生异常综合征、慢性单核细胞性白血病等亦具有一定疗效。 1a-径基维生素D类化合物及衍生物的合成具有重要意义。现有技术已经公开了 多种包括度骨化醇在内的1a-径基维生素D类化合物的合成方法，例如光化学方法、会聚 合成法和结构修饰法等。其中，光化学方法是首先将天然维生素D进行1a-径基化，再通 过光照开环合成1a-径基维生素D类化合物。会聚合成法是将A环维生素D与CD环合反 应，再通过偶合反应得到1a-径基维生素D类化合物。结构修饰法是直接对维生素D进行 结构修饰得到1a-径基维生素D类化合物。 孙博等人在中国新药杂志，2009年18卷，13期，1243-1245中报道了一条避开光化 学反应的路线合成，是其W维生素D2为原料，经过甲横酸醋化保护、环合、二氧化砸氧化、 开环、纯化5步反应生成了度骨化醇。该反应虽然避开了使用光照反应的条件和设备，但是 开环反应那步基本生成了等量的立体异构体产物，不仅产率降低一半，而且后续将两者分 离纯化十分困难。Calverley等人在1987年申请的世界专利W087/00834中公布W-条简单方便的合成 路线，其W维生素〇2为原料，对维生素D2直接进行结构修饰，经过S〇2的Diels-Alder加成， TBSCl的径基保护，脱S〇2保护，Riley氧化上径基，共计五步反应合成重要中间体化合物。 但是，后续没有记载对度骨化醇最终合成的报道。
技术实现思路
本专利技术人针对现有技术中度骨化醇合成的工艺路线存在的诸如立体选择性差，终 产物分离纯化困难，路线的总收率偏低等缺陷，研究和开发了一种合成度骨化醇的优化工 艺和改进方法。本专利技术工艺在二氧化砸氧化的关键步骤中优选了协同氧化剂和增效催化 剂，提高了反应效率，增强了产物的立体选择性；采用马来酸酢的Diels-Alder反应除去了 难W去除的立体异构杂质，提高了终产物纯度和整体作步骤简便，利于工业化大生产。同 时，我们在研究度骨化醇晶型过程中，意外地获得了一种理化性质和稳定性都较为理想的 新晶型形式，命名为度骨化醇新晶型A。 本专利技术提供了一种度骨化醇的新晶型A，其PX畑图谱中，福射源为化-Ka1，在 2 0 值为 7. 52、9. 31、10. 42、11. 74、13. 02、14. 53、16. 94、20. 11、21. 34、22. 30 处有衍射峰， 其中2 0值误差范围为±0.2。[001引进一步特征地；其DSC图谱在133. 6 + 5. (TC有吸热峰。 更具体地，上述的度骨化醇的新晶型A，使用化-Ka福射，其X射线粉末衍射的图 谱如附图1。DSC图谱见详见附图2。 本领域技术人员应当理解的是：本专利技术所列的各种晶型数据，由于受到检测设备 及条件等各种因素的影响，同一种晶型所测得的X射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强 度会存在一定差异。因此，本专利技术晶型的粉末X射线衍射图谱中2 0值的实验误差可为 + 0. 2〇 本专利技术的另一个目的是提供一种度骨化醇的新晶型A的制备方法，该方法包含如 下步骤： (a) 在溫度35-40°C下，将高纯度的度骨化醇揽拌溶解于酬类溶剂和醇类溶剂的混合溶 剂中；其中，所述的"高纯度的度骨化醇"是指HPLC纯度在99.0%W上； (b) 趁热过滤，滤液降溫至10-15°C，缓慢揽拌析晶5-lOh; (C)过滤析出晶体，25-30°C真空干燥，即得； 其中，酬类溶剂选自：丙酬，下酬，甲基叔下基酬中的一种；醇类溶剂选自：甲醇，乙醇， 叔下醇，异丙醇，异下醇，正戊醇，丙二醇中的一种；酬类溶剂体积是度骨化醇重量的4-6 倍，单位是mL/g;醇类溶剂体积是度骨化醇重量的0. 5-2. 0倍，单位是mL/g。 更加优选地，上述醇类溶剂选自异丙醇，其体积是度骨化醇重量的1.5倍，单位是 mL/g;酬类溶剂选自甲基叔下基酬，体积是度骨化醇重量的5倍，单位是mL/g。 研究度骨化醇合成工艺的改进和优化是本专利技术的主要目的之一，本专利技术公开了一 种制备上述的"高纯度的度骨化醇"的方法，具体包含如下步骤：(1) 将维生素〇2 (即式2化合物)的二氯甲烧溶液冷却至-15至-20°C，缓慢通入S〇2气 体，保溫反应l-2h，TLC监测反应完全，将反应液旋蒸除去S〇2气体，得到泡沫状黄色固体， 即式3化合物； (2) 将式3化合物溶解于含有咪挫和叔下基二甲基氯硅烷的DMF溶液中，室溫揽拌 2-化，TLC监测反应完全，加入水和乙酸乙醋的混合液，萃取分层，有机相干燥浓缩后得到黄 色油状物，即式4化合物； (3) 将式4化合物溶于乙醇和水的混合液中，加入碳酸氨钢，加热回流2-化，TLC监测反 应完全，加入水和乙酸乙醋的混合液，萃取分层，有机相干燥浓缩后得到黄色油状物，即式5 化合物； (4) 将式5化合物溶于含有过氧化氨异丙苯和4-二甲氨基化晚的二氯甲烧溶液中，加 入二氧化砸的甲醇溶液，在40-50°C加热回流沈，TLC监测反应完全，加入二氯甲烧和水的 混合液，萃取分层，有机相干燥浓缩后得油状物，即式6化合物； (5) 将式6化合物溶解于含有咪挫和叔下基二甲基氯硅烷的DMF溶液中，室溫揽拌 2-化，TLC监测反应完全，加入水和乙酸乙醋的混合液，萃取分层，有机相干燥浓缩后得到黄 色油状物，将上述油状物用石油酸-乙酸乙醋为洗脱剂进行柱层析，收集得到白色固体，即 式7化合物；其中洗脱剂的使用方式是石油酸/乙酸乙醋的体积比从20:1至6:1的梯度洗 脱； (6) 将式7化合物，9-乙酷基蔥和S乙胺溶于无水甲苯中，冷却至O-ICTC，氣气保本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种度骨化醇的新晶型A，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，其粉末X射线衍射图谱中位于2θ 值为7.52、9.31、10.42、11.74、13.02、14.53、16.94、20.11、21.34、22.30处有衍射峰，其中2θ 值误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆晨光，丁伯祥，闵涛，袁尚，徐丽，石若鹏，
申请(专利权)人：南京海融制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32