帕立骨化醇的制备制造技术

技术编号:566677 阅读:349 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及制备帕立骨化醇的新方法,其中使溶解于溶剂中的帕立骨化醇从浓缩或已放入晶种的溶液中沉淀。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】帕立骨化醇的制备专利
本专利技术涉及制备帕立骨化醇的方法。 专利技术背景维生素D是一种脂溶性维生素。它可在食物中见到,而且可在 暴露于紫外线后于体内形成。已知维生素D以数种化学形式存在,每 一种形式具有不同的活性。 一些形式在体内相对无活性,且具有有限 的用作维生素的能力。肝和肾帮助维生素D转化为它的活性激素形 式。维生素D的主要生物学功能是维持钙和磷的正常血液含量。维生 素D有助于钙吸收,帮助形成且维持健康骨骼。19-去甲维生素D类似物-巾自立骨化醇(I)用下式表征<formula>formula see original document page 4</formula>关于维生素D类似物的合成,先前已概述了得到所要活性化合 物的几种方法。如例如在DeLuca的美国专利5,281,731和5,086,191 中所示, 一种方法是Wittig-Homer连接19-去甲A-环氧化膦与关键中 间体Windaus-Gmndmann型的二环-酮以得到所要的帕立骨化醇。帕立骨化醇的合成需要许多产生不想要副产物的合成步骤。因 此,最终产物可能不但^R源于方法的最后合成步骤的副产物污染,而且神皮在先前步骤中形成的化合物污染。在美国,食品和药物管理局方针建"i义某些杂质的量限于小于0.1%。DeLuca的美国专利5,281,731和5,086,191公开了通过使用HPLC 制备方法纯化帕立骨化醇的方法。因为不想要产物几乎具有与最终产物相同的结构,所以它可能难 以使用这种纯化药物的途径得到足够纯的药物即维生素D类似物。另 外,帕立骨化醇的高极性使得它很难由HPLC纯化且回收固体产物。 此外,HPLC制备方法通常不适合在工业规^莫下使用。本领域中仍然 需要提供适合在工业规模下使用的制备足够纯形式的维生素D类似 物帕立骨化醇的方法。专利技术概述一方面,本专利技术提供纯化帕立骨化醇的方法,所述方法包括以下 步骤a) 将帕立骨化醇溶解于溶剂中;b) 冷却所述'溶液以形成沉淀物;和c) 回收沉J定物。所述溶剂优选选自C2-C6醚、C2-C4酯、C2-C4酯/1120的混合物、C3-Cs酮、C3-C5酮/H20的混合物、d-C4醇、C2-C6醚/C3-Cs酮的混合 物、C2-C6,C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/C广Ct醇的混合物、乙腈、乙腈/1120的混合物及其混合物,所述溶剂更优选选自^又丁醇、丙酮、 丙酮/1120、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/1120、乙Siiy丙酮、乙腈、乙 腈/1120及其混合物。所述溶剂最优选为丙酮。专利技术详述本专利技术提供纯化帕立骨化醇的方法。这种方法可在不需要HPLC 制备方法的情况下实施。本专利技术的方法可容易地应用于工业规才莫。工业规j莫方法为制备一批至少5g的API,更优选至少10g的API的方 法。在制备帕立骨化醇期间,可能形成各种不需要的副产物,这取决 于所用的制备方法。 一种最常见的副产物是它的C-24异构体。另一 种常见的副产物是它的C-14差向异构体。一方面,本专利技术提供纯化帕立骨化醇的方法,所述方法包括以下 步骤a) 将帕立骨化醇溶解于溶剂中;b) 冷却所述'溶液以形成沉淀物;和c) 回收沉;定物。用于本专利技术方法中的溶剂优选选自CVC6醚、C2-d酯、CVC4酯 /H20的混合物、C3-Cs酮、CrCs酮/H20的混合物、d墨Q醇、C2-C6,CVC5酮的混合物、C2-C6醚/C2-C4酯的混合物、C2-C6醚/d-Q醇的混合物、乙腈、乙腈/1120的混合物及其混合物,所述溶剂更优选选 自叔丁醇、丙酮、丙酮/1120、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯/ 20、乙醚 /丙酮、乙腈、乙腈氾20及其混合物。所述溶剂最优选为丙酮。帕立骨化醇和所述溶剂之间的比率优选为约l:150-l:450g帕立 骨化醇/ml溶剂,更优选为约l:150-l:250g帕立骨化醇/ml溶剂,最优 选为约l:150-l:200g帕立骨化醇/ml溶剂。另外,将帕立骨化醇溶解 于溶剂中的步骤优选在约25。C到约4(TC的温度下,更优选在约28°C 到约34。C的温度下进行。在本专利技术的方法中,优选在将帕立骨化醇溶解于溶剂中的步骤之 后将溶液过滤以得到澄清溶液。所述过滤除去没有溶解于溶剂中的固 体。优选将所述溶液冷却到约-45°C到约-10。C的温度,更优选冷却到 约-20。C到约-15。C,最优选冷却到约-18。C的温度。然而, 一些适用于本专利技术方法中的溶剂在如此低的温度下冻结,例如(纯净)一又丁醇在24 。C与26。C之间的温度下冻结。在这种情况下,将溶液冷却到冰点以上的温度以便维持溶液处于液态。因此,当叔丁醇用作本专利技术方法中的溶剂时,将所述溶液冷却到约25'C-27'C的温度。在本专利技术的一个实施方案中,将所迷溶液以受控的緩慢速率冷 却。所述溶液优选以不超过约8'C/小时的速率,更优选以不超过约4 。C/小时速率冷却。以緩慢速率冷却溶液导致纯化组合物中残余溶剂 的量减少,小于约5000ppm。优选以緩慢速率冷却溶液使残余溶剂的 量降低到约800-1500ppm。将所述溶液冷却足够的时间以得到所希望的固体量。优选将所述 溶液冷却约15到约24小时的时间,更优选冷却约16到约20小时的 时间。当叔丁醇用作本专利技术方法中的溶剂时,将所述溶液在约25 °C-27 。C的温度下冷却约1到约4小时的时间。在本专利技术中,将帕立骨化醇溶解于溶剂中优选在超声波发生器中 进行。在溶解帕立骨化醇时使用超声波处理使得能够使用相对低的溶 剂量。在本专利技术的另 一方面,所述方法还包括在冷却来自步骤a)的帕立 骨化醇于溶剂中的溶液之前浓縮所述溶液。优选将所述溶液浓缩以得 到约1:100到l:120g帕立骨化醇/ml溶剂的比率。因此,在本专利技术的 方法中将溶液浓缩以将它的体积降低到它初始体积的约0.5到约0.9 倍,优选约0.6到约0.8倍。在本专利技术方法中浓缩溶液可使用所属领 域的技术人员已知的方法进行。这类浓缩溶液的方法包括例如通过蒸 发、过滤和渗析浓缩。当用于溶解帕立骨化醇的溶剂为如上所述的溶 剂混合物时,浓缩帕立骨化醇溶解于所述溶剂混合物中的溶液是可选 的。在本专利技术方法的另 一方面,所述方法还包括在冷却溶液的步骤之 前或期间用晶体作为晶种放入所述溶液。可对所述溶液加入晶种以促 进结晶。帕立骨化醇晶体可用作晶种。在一个实施方案中,进行^C入 晶种步骤和浓缩步骤。沉淀的产物可由常规方法回收。回收步骤优选包括过滤冷却的溶液和将它减压干燥,优选真空(压力小于lOOmmHg)干燥。本专利技术的方法优选产生约50%到约80%的帕立骨化醇。根据本 专利技术方法制备的帕立骨化醇优选具有至少约98%的纯度,优选至少约 98.5%的纯度,更优选至少约99%的纯度。本专利技术还提供制备药物组合物的方法,所述方法包括混合根据本 专利技术方法制备的帕立骨化醇与医学上可接受的载体。如本文所用,术 语"药物组合物"包括片剂、丸剂、粉剂、液体、混悬剂、溶液剂、乳 剂、颗粒剂、胶嚢剂、栓剂或注射制剂。所述药物组合物可以任何剂型制备,例如呈例如片剂形式的压缩 颗粒。同样,通过本专利技术方法在压前步骤(pre-compression step)中得到 的未压缩颗粒和粉末混合物可简单地以胶嚢剂或小本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纯化帕立骨化醇的方法,所述方法包括以下步骤:    a)将帕立骨化醇溶解于溶剂中;    b)冷却所述溶液以形成沉淀物;和    c)回收沉淀物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:A施瓦茨A普卢特诺K沃尔夫曼
申请(专利权)人:特瓦制药工业有限公司
类型:发明
国别省市:IL[以色列]

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