一种稳定的可注射的维生素D受体激动剂药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于静脉内给药的稳定的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含维生素D受体激动剂，具体地为帕立骨化醇。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的可注射的维生素D受体激动剂药物组合物及其制备方法专利
本专利技术涉及一种稳定的可注射的包含维生素D受体激动剂如帕立骨化醇的药物组合物及其制备方法。专利技术背景维生素是无法通过生物体以充足量合成而必须从饮食中获得的有机化合物（或一组相关的化合物）。尤其是维生素D的食物来源有很多种，如鱼类、蛋类、强化牛奶和鱼肝油。日光也非常有助于维生素D每天的产生，认为仅10分钟的日照就足以防止维生素D的缺乏。术语“维生素D”是指这种维生素的几种不同形式。在人中很重要的两种形式是：麦角骨化醇（维生素D2）和胆骨化醇（维生素D3）。维生素D2是由植物合成的。维生素D3是由暴露于来自太阳光的紫外线B（UVB）的人体皮肤合成。维生素D2或D3可强化食物。尽管在充足日照情况下维生素D3的合成自然地发生在皮肤中，但是维生素D3并不具有活性，它需要在肝脏中转化为25(OH)D3。25(OH)D3由肝脏转运至肾脏，并经25-羟基维生素D31-羟化酶的羟化作用形成活性激素骨化三醇。该活性形式与存在于甲状旁腺、肠、肾和骨中的维生素D受体（VDR）结合来维持甲状旁腺功能和钙与磷的动态平衡，VDR还发现于许多其他组织中，包括前列腺、内皮和免疫细胞。VDR的活化对正常骨的适当形成和维持是必须的。在病变的肾中，维生素D的活化降低，导致甲状旁腺激素上升，随后导致继发性甲状旁腺病(secondaryparathyroidism)和钙与磷的动态平衡的扰动。维生素D缺乏会导致许多疾病和身体上的病患。佝偻病和骨软化症是典型的维生素D缺乏疾病。在儿童中，维生素D缺乏会导致佝偻病，这会导致骨骼畸形。在成人中，维生素D缺乏会导致骨软化症，这除了导致骨骼脆弱还会导致肌肉无力。帕立骨化醇，又称19-去甲-1,25-(OH)2-维生素D2或19-去甲-1,25-二羟基维生素D2，它是一种侧链（D2）被修饰且A(19-去甲)环允许选择性维生素D受体活化的合成的具有生物活性的骨化三醇维生素D类似物。帕立骨化醇通过抑制甲状旁腺增生来降低甲状旁腺激素水平。因此，它常用于慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhyperparathyroidismin)的预防和治疗。帕立骨化醇的化学名称为19-去甲-1α,3β,25-三羟基-9,10-开环麦角甾-5(Z),7(E),22(E)-三烯。分子式为C27H44O3，对应的分子量为416.64。它是一种白色至类白色粉末，溶于乙醇，不溶于水。EP-B-1073467涉及一种用于胃肠外给药的灭菌、自防腐的水性组合物，所述组合物包含维生素D化合物、水和选自含有1到5个碳的脂肪醇的有机溶剂和二醇衍生物，如丙二醇。最初可注射帕立骨化醇产品的制剂就落入这一专利的范围，所述制剂包含乙醇（20%w/v）、丙二醇和水。EP-B-0390930提到了一种维生素D3活性形式的水性制备物，其中维生素D3的活性形式用非离子型表面活性剂增溶并且用选自柠檬酸、酒石酸及它们的金属盐的至少一种螯合剂与抗氧剂的组合来增加稳定性。EP-B-0100459公开了一种水性液体，其包含某些比率的脂溶性物质如维生素D、卵磷脂和至少一种醇（乙醇或异丙醇）。尽管上述的每个专利都做出了克服与帕立骨化醇胃肠外给药组合物相关稳定性问题的尝试，但是这一领域仍然需要一种稳定性提高的对患者友好的可注射组合物。专利技术概述因此，本专利技术的目的是提供一种适于静脉内给药并包含帕立骨化醇的热力学稳定、高效溶解的产品。本专利技术的主要目的是提供一种用于静脉内给药的帕立骨化醇液体药物制备物，该制备物克服了与这种给药途径相关的主要不良反应。最常见的静脉内给药相关的副作用有溶血、沉淀、刺激、致敏、静脉炎及注射部位疼痛。本专利技术的另外一个目的是提供一种安全有效的包含帕立骨化醇的可注射制备物。根据药典要求（欧洲药典5.0；01/2005:5010和01/2005:50102），本专利技术的静脉内溶液经过灭菌处理（过滤-高压灭菌）。热力灭菌不会影响本专利技术的最终制剂。本专利技术的目的在于开发一种制剂，所述制剂不仅与参照产品的物理化学属性相匹配，而且克服与现有技术组合物相关的缺点。本专利技术更进一步的方法在于提供一种快速、简便并具有成本效益的包含帕立骨化醇的稳定可注射药物制剂的制备方法。根据本专利技术的上述目的，我们提供了用于制备稳定的包含帕立骨化醇的药物组合物的方法，所述药物组合物用于静脉给药，该方法包含以下步骤：-将帕立骨化醇溶解在非离子型增溶剂的溶液中，所述溶液任选地加入合适的共溶剂；-用注射用水调节体积，和任选地，-通过过滤灭菌和/或高压灭菌。优选的合适共溶剂包括选自乙醇、丙醇（优选异丙醇）、丁醇和苄醇的醇。优选的醇是含水醇。优选的醇是乙醇。该共溶剂应有助于帕立骨化醇的增溶且适用于人的可注射制剂。该共溶剂可还具有与赋形剂相关的一种或多种辅助功能，例如作为防腐剂。然而，向本专利技术的组合物中加入共溶剂的主要考虑是需要其来帮助溶解维生素D，特别是帕立骨化醇。本专利技术的又一目的是提供上述药物组合物的制药用途，具体为上述药物组合物在制备用于治疗甲状旁腺激素调节失调相关疾病、维生素D缺乏相关疾病的药物中的用途；优选地，所述甲状旁腺激素调节失调相关疾病为继发性甲状旁腺病；所述维生素D缺乏相关疾病为佝偻病和骨软化症。对本领域技术人员来说，通过以下详细描述本专利技术的其它目的和优点是显而易见的。附图简述附图1是未经高压灭菌的含HS15的组合物长达6个月稳定性差异%的检测结果。附图2是经高压灭菌的含HS15的组合物长达6个月稳定性差异%的检测结果。专利技术详述出于本专利技术的目的，对于含有活性成分的药物组合物，如果所述成分与自身和/或在目前已知的药物组合物中相比降解得更少或更慢时，我们认为这一组合物是“稳定”的。可接受的稳定性水平为：组合物在40℃下存储3个月并且活性成分的降解低于5%wt。本专利技术是根据共溶方法制备的。共溶剂定义为能与水混溶的有机溶剂，所述溶剂用于液体药物制剂中，以增加难溶于水的物质如帕立骨化醇的溶解性和增强药物的化学稳定性。常见的共溶剂的例子包括：盐、醇、多元醇和碳水化合物。用作水的共溶剂的最优选的醇如甲醇、乙醇和异丙醇。与其它给药途径相比，静脉内途径是将药物递送至目标部位的最快方式。毫无疑问，这是最高效精确的途径。然而，与这种给药途径相关的不良反应对患者来说可能是有害的或会引起不适。非生理渗透压（osmolality）、粘度及药物溶液的pH是引起血管中炎症和组织变化的机制，导致处于这种治疗下的患者的不适感。本专利技术旨在降低帕立骨化醇静脉内给药时副作用的发生率。注射部位处的疼痛和刺激可能与制剂溶媒有关，特别是包含高组分共溶剂的或具有高渗透压的那些制剂溶媒。目前已有大量与评价疼痛相关的方法公开。这些方法可以表征为反射性反应（甩尾法、舔足法、热板法或夹捏测试），自觉逃避反应（退缩跳跃测试），长期保护性行为反应（急走/战斗）和后退/撤回反应。合适的测试描述于神经科学杂志：Bannon,A.W.和Malmberg,A.B.2007;ModelsofNociception:Hotplate,Tail-flickandFormalintestsinrodents.CurrentProtocolsinNeuroscience;41本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于胃肠外给药的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的维生素D化合物和有效量的至少一种药学上可接受的非离子型增溶剂，所述非离子型增溶剂使所述组合物物理和化学稳定并提供低渗透压。

【技术特征摘要】
2012.12.27 EP 12008626.91.一种用于胃肠外给药的药物组合物，所述药物组合物由作为活性成分的帕立骨化醇与有效量的非离子型增溶剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、乙醇以及注射用水组成，所述非离子型增溶剂使所述组合物物理和化学稳定并提供低渗透压，所述非离子型增溶剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的量占所述药物组合物总体积的0.1%w/v至5%w/v，所述乙醇的含量大于等于20%v/v，且小于50%v/v。2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物是通过高压灭菌处理的。3.根据权利要求1或2任意一项的药物组合物，所述药物组合物包装于小瓶或安剖瓶或预装注射器中。4.一种用于制备权利要求1中所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃万耶洛斯·卡拉法斯，埃弗西姆斯·库特里斯，瓦西利基·萨玛拉，洛安娜·库特里，阿西娜·伊利普罗，莫菲斯·阿巴特吉斯，
申请(专利权)人：法尔玛赞股份有限公司，北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：希腊;GR