维生素D受体调节剂制造技术

技术编号:1515079 阅读:259 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐或前药衍生物:    ***  (Ⅰ)    其中;    R和R’独立地是C↓[1]-C↓[5]烷基、C↓[1]-C↓[5]氟烷基,或者R和R’一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的含有3至8个碳原子的碳环;    R↓[1]和R↓[2]独立地选自氢、卤素、C↓[1]-C↓[5]烷基、C↓[1]-C↓[5]氟烷基、-O-C↓[1]-C↓[5]烷基、-S-C↓[1]-C↓[5]烷基、-O-C↓[1]-C↓[5]氟烷基、-CN、-NO↓[2]、乙酰基、-S-C↓[1]-C↓[5]氟烷基、C↓[2]-C↓[5]链烯基、C↓[3]-C↓[5]环烷基和C↓[3]-C↓[5]环烯基;    Z↓[B]是下式所示的基团:    ***    其中    -(L↓[1])、-(L↓[2])-和-(L↓[3])-是彼此独立地选自下列的二价连接基团:    键,    -(CH↓[2])↓[m]-*H-,    -(CH↓[2])↓[m]-O-,    -(CH↓[2])↓[m]-S-,    -(CH↓[2])↓[m]-*-,    -(CH↓[2])↓[m]-*-,    -(CH↓[2])↓[m]-*-,    -(CH↓[2])↓[m]-CH=CH-,和    -(CH↓[2])↓[m]-C≡C-,    其中m是0、1或2,各R40独立地是氢、C↓[1]-C↓[5]烷基或C↓[1]-C↓[5]氟烷基;    R↓[B]是支链的C↓[3]-C↓[5]烷基;    Z↓[C]是选自下列的碳原子连接的基团:    -CO↓[2]H,    -CO↓[2]Me,    -CO↓[2]Et,    -C(O)CH↓[2]S(O)Me,    -C(O)CH↓[2]S(O)Et,    -C(O)CH↓[2]S(O)↓[2]Me,    -C(O)CH↓[2]S(O)↓[2]Et,    -C(O)CH↓[2]CH↓[2]S(O)Me,    -C(O)CH↓[2]CH↓[2]S(O)Et,    -C(O)CH↓[2]CH↓[2]S(O)↓[2]Me,    -C(O)CH↓[2]CH↓[2]S(O)↓[2]Et,    -C(O)CH(Me)CH↓[2]CO↓[2]H,    -C(O)CH(Me)CH↓[2]CO↓[2]Me,    -C(O)CH(Me)CH↓[2]CO↓[2]Et,    -C(O)CH(Me)CH↓[2]CO↓[2]iPr,    -C(O)CH(Me)CH↓[2]CO↓[2]tBu,    -C(O)CH(Me)CH(Me)CO↓[2]H,    -C(O)CH(Me)CH(Me)CO↓[2]Me,    -C(O)CH(Me)CH(Me)CO↓[2]Et,    -C(O)CH(Me)CH(Me)CO↓[2]iPr,    -C(O)CH(Me)CH(Me)CO↓[2]tBu,    -C(O)CH(Me)C(Me)↓[2]CO↓[2]H,    -C(O)CH(Me)C(Me)↓[2]CO↓[2]Me,    -C(O)CH(Me)C(Me)↓[2]CO↓[2]Et,    -C(O)CH(Me)C(Me)↓[2]CO↓[2]iPr,    -C(O)CH(Me)C(Me)↓[2]CO↓[2]tBu,    -C(O)CH(Me)CH(Et)CO↓[2]H,    -C(O)CH(Me)CH(Et)CO↓[2]Me,    -C(O)CH(Me)CH(Et)CO↓[2]Et,    -C(O)CH(Me)CH(Et)CO↓[2]iPr,    -C(O)CH(Me)CH(Et)CO↓[2]tBu,    -C(O)C(O)OH,    -C(O)C(O)NH↓[2],    -C(O)C(O)NHMe,    -C(O)C(O)NMe↓[2],    -C(O)NH↓[2],    -C(O)NMe↓[2],    -C(O)NH-CH↓[2]-C(O)OH,    -C(O)NH-CH↓[2]-C(O)OMe,    -C(O)NH-CH↓[2]-C(O)OEt,    -C(O)NH-CH↓[2]-C(O)OiPr,    -C(O)NH-CH↓[2]-C(O)OtBu,    -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,    -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,    -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,    -C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,    -C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,    -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,    -C(O)NH-C(Me)↓[2]-C(O)OH,    -C(O)NH-C(Me)↓[2]-C(O)OMe,    -C(O)NH-C(Me)↓[2]-C(O)OEt,    -C(O)NH-C(Me)↓[2]-C(O)iPr,    -C(O)NH-C(Me)↓[2]-C(O)tBu,    -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,    -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,    -C(O)NH-CH(CF↓[3])-C(O)OH,    -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,    -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH,    -C(O)NH-C(Me)↓[2]-C(O)OH,    -C(O)NH-C(Me)↓[2]-C(O)OH,    -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,    -C(O)NH-C(Me)(CF↓[3])-C(O)OH,    -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,    -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO↓[2]H    -C(O)NMe-CH↓[2]-C(O)OH,    -C(O)NMe-CH↓[2]-C(O)OMe,    -C(O)NMe-CH↓[2]-C(O)OEt,    -C(O)NMe-CH↓[2]-C(O)OiPr,    -C(O)NMe-CH↓[2]-C(O)tBu,    -C(O)NMe-CH↓[2]-C(O)OH,    -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,    -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,    -C(O)NMe-CH(CF↓[3])-C(O)OH,    -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,    -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH,    -C(O)NMe-C(Me)↓[2]-C(O)OH,    -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,    -C(O)NMe-C(Me)(CF↓[3])-C(O)OH,    -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,    -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH,    -C(O)NHS(O)Me,    -C(O)NHSO↓[2]Me,    -C(O)-NH-5-四唑基,    -C(O)NHS(O)Me,    -C(O)NHS(O)Et,    -C(O)NHSO↓[2]Me,    -C(O)NHSO↓[2]Et,    -C(O)NHS(O)iPr,    -C(O)NHSO↓[2]iPr,    -C(O)NHS(O)tBu,    -C(O)NHSO↓[2]tBu,    -C(O)NHCH↓[2]S(O)Me,    -C(O)NHCH↓[2]S(O)Et,    -C(O)NHCH↓[2]SO↓[2]Me,    -C(O)NHCH↓[2]SO↓[2]Et,    -C(O)NHCH↓[2]CH↓[2]S(O)Me,    -C(O)NHCH↓[2]CH↓[2]S(O)Et,    -C(O)NHCH↓[2]CH↓[2]SO↓[2]Me,    -C(O)NHCH↓[2]CH↓[2]SO↓[2]Et,    -C(O)N(Me)S(O)Me,    -C(O)N(Me)SO↓[2]Me,    -C(O)-N(Me)-5-四唑基,    -C(O)N(Me)S(O)Me,    -C(O)N(Me)S(O)Et,    -C(O)N(Me)SO↓[2]Me,    -C(O)N(Me)SO↓[2]Et,    -C(O)N(Me)S(O)iPr,    -C(O)N(Me))SO↓[2]iPr,    -C(O)N(Me))S(O)tBu,    -C(O)N(Me)SO↓[2]tBu,    -C(O)N(Me)CH↓[2]S(O)Me,    -C(O)N(Me)CH↓[2]S(O)Et,    -C(O)N(Me)CH↓[2]SO↓[2]Me,    -C(O)N(Me)CH↓[2]SO↓[2]Et,    -C(O)N(Me)CH↓[2]CH↓[2]S(O)Me,    -C(O)N(Me)CH↓[2]CH↓[2]S(O)Et,    -C(O)N(Me)CH↓[2]CH↓[2]SO↓[2]Me,    -C(O)N(Me)CH↓[2]CH↓[2]SO↓[2]Et,    -CH↓[2]CO↓[2]H,    -CH↓[2]-5-四唑基,    -CH↓[2]CO↓[2]Me,    -CH↓[2]CO↓[2]Et,    -CH↓[2]NHS(O)Me,    -CH↓[2]NHS(O)Et,    -CH↓[2]NHSO↓[2]Me,    -CH↓[2]NHSO↓[2]Et,    -CH↓[2]NHS(O)iPr,    -CH↓[2]NHSO(*该技术在2023年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本专利申请按照美国专利法119(e)的规定要求2002年11月22日申请的临时专利申请号60/429,041的优先权;在此将其公开的内容引入作为参考。
技术介绍
维生素D3受体(VDR)是属于核激素受体总科的配体依赖型转录因子。VDR蛋白具有427个氨基酸,其分子量约为50kDa。VDR配体1α,25-二羟基维生素D3(维生素D的激素活性形式)通过其与被称为维生素D受体(“VDR”)的核受体的相互作用来介导它的作用。VDR配体1α,25-二羟基维生素D3(1α,25(OH)2D3)可作用于各种涉及或不涉及钙和磷的体内平衡的组织和细胞。1α,25-二羟基维生素D3在各种系统中的活性提示了广泛的临床应用。然而,常规的VDR配体的使用受到其有关的毒性、即高钙血(升高的血清钙)的阻碍。目前,以Rocaltrol_销售的药物试剂(Hoffmann-La Roche的产品)1α,25(OH)2D3被用来对进行长期肾透析的肾衰患者给药以治疗低钙血症和所引起的代谢性骨疾病。其它的治疗剂诸如Calcipotriol_(1α,25(OH)2D3的合成类似物)显示出增加了的对VDR的结合亲合性与升高血钙活性的分离。1α,25(OH)2D3的化学修饰已经产生了具有减弱的钙动员效果的类似物(R.Bouillon等,Endocrine Rev.1995,16,200-257)。一种所述的类似物,Dovonex_药物试剂(Bristol-Meyers Squibb Co.的产品),目前在欧洲和美国用于轻度至中度牛皮癣的局部治疗(K.Kragballe等,Br.J.Dermatol.1988,119,223-230)。在如下出版物中记载了其它的维生素D3模拟物维生素D类似物作用机制和治疗应用,Nagpal,S.;Lu,J.;Boehm,M.F.,Curr.Med.Chem.2001,8,1661-1679。尽管用这些VDR配体实现了一定程度的有益作用和钙升高作用(钙血症)的分离,但到目前为止,这些作用的分离还不足以允许进行口服给药以治疗诸如骨质疏松症、癌症、白血病和严重的牛皮癣等病症。一种在没有高钙血症的情况下可以从VDR介导的生物学效应中受益的主要类型的疾病的例子是骨质疏松症。骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和髋骨、脊椎和手腕的骨折危险性增加为特征的系统性疾病(世界卫生组织WHO 1994)。据估计,骨质疏松症影响着美国、欧洲和日本的7500万人。在过去的几年中,已经引入了多种抗吸收治疗。这些包括二膦酸酯类、激素替代疗法(HRT)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和降钙素。这些治疗减少了骨吸收、骨形成并增加了骨密度。然而,这些治疗中没有一个能够增加真正的骨容量,它们也不能修复丢失的骨体系结构。能够从VDR介导的生物活性受益的另一种主要病症是牛皮癣。牛皮癣是一种最常见的皮肤病,并且是一种慢性炎性皮肤病症,其特征在于红斑、界限清晰的丘疹和圆斑,表面覆盖有银白色鳞屑。已经合成了具有减少的钙血症可能性的合成VDR配体。例如,在下述文献中描述了一种据称可以模拟1α,25-二羟基维生素D3的二苯基化合物US 6,218,430和文章“显示VDR调节活性并且钙动员作用低于1α,25-二羟基维生素D3的新的非开环甾族维生素D模拟物”,Marcus F.Boehm等,Chemistry & Biology 1999,Vol 6,No.5,265-275页。在2002年5月29日申请的美国临时专利申请序列号60/384151中描述了具有芳基-噻吩核的合成的VDR配体。仍然需要利用另外的或改进的药物试剂的改进的治疗方法,这些药物试剂可以模拟1α,25-二羟基维生素D3以刺激骨形成、恢复骨质量和治疗其它疾病而没有伴随的高钙血的缺点。专利技术概述已发现具有式“(A)”的核心的新化合物可有效地作为维生素D受体(VDR)调节剂 具有VDR调节活性的本专利技术的化合物用式(I)表示 其中变量R、R’、R1、R2、ZB和ZC如以下所定义。本专利技术的一个发现是,如果取代基ZC具有直接连接(即,没有插入的非碳原子)到芳基核上的碳原子连接的基团,则本文所述的化合物显示出所希望的1,25(OH)2D3的细胞分化和抗增殖效果并且具有减少的钙动员(钙血症)效果。另一方面,本专利技术涉及含有药物有效量的式(I)化合物或其可药用盐或前药本身或其与可药用载体和/或辅剂的组合的药物组合物。本专利技术的另一个方面是用于治疗或预防骨质疏松症的药物制剂,该药物制剂单独含有或者与药物有效量的通常用于治疗骨质疏松症的联合试剂一起含有药物有效量的式(I)的维生素D受体调节化合物。本专利技术的另一个方面是用于治疗或预防牛皮癣的药物制剂,该药物制剂单独含有或者与药物有效量的通常用于治疗牛皮癣的联合试剂一起含有药物有效量的式(I)的维生素D受体调节化合物。本专利技术的另一个方面是用于治疗或预防前列腺癌的药物制剂,该药物制剂单独含有或者与药物有效量的通常用于治疗前列腺癌的联合试剂一起含有药物有效量的式(I)的维生素D受体调节化合物。本专利技术的另一个方面是将本专利技术的化合物用于治疗对维生素D受体配体有响应的疾病状态。本专利技术的另一个方面是通过对需要治疗的哺乳动物施用药物有效量的式I化合物来预防和治疗痤疮、光化性角化病、脱发、阿耳茨海默氏病、自身免疫诱导的糖尿病、骨折的愈合、乳腺癌、克罗恩氏病、结肠癌、I型糖尿病、宿主-移植排斥、高钙血、II型糖尿病、白血病、多发性硬化症、皮脂分泌不足、骨软化、皮肤紧实度(firmness)不足、皮肤湿润作用(hydration)不足、脊髓发育不良综合征、牛皮癣性关节炎、肾性骨营养不良、类风湿性关节炎、硬皮病、皮脂溢性皮炎、皮肤癌、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和皱纹。专利技术详述定义术语“脓肿”是指通常与手术、创伤或易使宿主由包裹细菌的淋巴细胞、巨噬细胞等形成脓肿的疾病有关的不利并发症。术语“粘连”是指由于炎症过程所导致的新的纤维组织形成而引起通常为分开的表面产生不利和异常的连接。术语“芥子”同时包括硫芥子和氮芥子,无论是单独的还是任何组合。该化合物的例子是起疱剂;二(2-氯乙基)硫化物(化学试剂符号HD),Cl(CH2)2S(CH2)2Cl;1,2-二(2-氯乙硫基)乙烷(化学试剂符号Q),Cl(CH2)2S(CH2)2S(CH2)2Cl;二(2-氯乙硫基乙基)醚,Cl(CH2)2S(CH2)O(CH2)2S(CH2)2Cl(化学试剂符号T);三(2-氯乙基)胺(化学试剂符号HN3)N(CH2CH2Cl)3;N-甲基-2,2’-二氯二乙胺(化学试剂符号NH2)和2,2’-二氯三乙胺,CH3CH2N(CH2CH2Cl)2(化学试剂符号NH1)。术语“支链的C3-C5烷基”是选自下列的烷基1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基。优选的支链的C3-C5烷基是2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基,最优选1,1-二甲基乙基。术语“支链烷基端基”用于表明本专利技术式I中的取代基ZB。支链烷基端基的定义特性是它位于二苯基核上而不是位于带有取代基ZC的苯环上,例如在结构式(B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员:E·E·比内尔R·P·加耶夫斯基C·D·琼斯陆建良马天伟S·纳戈泊尔余迎广
申请(专利权)人:伊莱利利公司
类型:发明
国别省市:

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