维生素受体结合递药缀合物制造技术

本发明专利技术描述了维生素受体结合递药缀合物及其制备方法。该递药缀合物由维生素受体结合部分、二价接头（Ｌ）和药物组成。维生素受体结合部分为维生素或其维生素受体结合类似物或衍生物，药物包括其类似物或衍生物。维生素受体结合部分共价连接到二价接头上，药物或其类似物或衍生物共价连接到二价接头上，其中二价接头（Ｌ）包括一个或多个间隔接头、可释放接头和杂原子接头。也描述了利用该递药缀合物来消除致病细胞群体的方法和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于靶向递药的组合物和方法。更具体地讲，本专利技术涉及用于治疗致病细胞群体所引起疾病的维生素受体结合递药缀合物，及其相关方法和药物组合物。
技术介绍
哺乳动物免疫系统为识别和消除肿瘤细胞、其它致病细胞和侵入的外源病原体提供方法。尽管免疫系统正常提供强大的保护线，但在许多情况下癌细胞、其它致病细胞或感染因子逃避宿主免疫反应并增殖或持续存在伴随宿主的致病性。已经开发出许多化疗药和放射疗法来消除如复制中的肿瘤。然而，许多目前可利用的化疗药和放疗方案都有毒副作用，因为它们不仅破坏致病细胞而且还影响正常宿主细胞如造血系统的细胞。这些抗癌药的毒副作用凸显出对开发具致病细胞群体选择性同时宿主毒性减少的新疗法的需求。研究者已经开发出通过使细胞毒性化合物靶向这类细胞而破坏致病细胞的治疗方案。这些方案中的许多方案使用与抗体缀合的毒素，而所述抗体与只有所述致病细胞才有的或被该致病细胞过量表达的抗原结合，从而试图最小化传递到正常细胞的毒素。利用此方法，开发出由以下抗体组成的某些免疫毒素抗致病细胞上特异性抗原的抗体、连接到毒素例如篦麻毒素、假单胞菌外毒素、白喉毒素和肿瘤坏死因子上的抗体。这些免疫毒素靶向带有被所述抗体识别的特异性抗原的致病细胞，例如肿瘤细胞(Olsnes，S.，Immunol.Today，10，第291-295页，1989；Melby，E.L.，Cancer Res.，53(8)，第1755-1760页，1993；Better，M.D.，1991年5月30日公布的PCT公布号WO 91/07418)。另一种靶向宿主中癌细胞或外来病原体等致病细胞群体的方法是，增强宿主抗致病细胞的免疫反应以避免给予化合物的需要，所述化合物也具有独立的宿主毒性。一个报道的免疫治疗策略为将抗体如基因工程多聚抗体结合至肿瘤细胞表面，以将抗体的恒定区展示在所述细胞表面，并因此诱导肿瘤细胞被各种免疫系统介导过程杀死(De Vita，V.T.，Biologic Therapy of Cancer，第二版，Philadelphia，Lippincott，1995；Soulillou，J.P.，美国专利5,672,486)。然而，这些方法已经被定义肿瘤特异性抗原上的困难复杂化。专利技术概述在试图开发对致病细胞具特异性并对正常细胞毒性最小的有效疗法时，开发出了维生素受体结合递药缀合物。本专利技术适用于引起宿主动物体内各种病变的致病细胞群体。可用本专利技术的递药缀合物治疗的致病细胞包括肿瘤细胞、感染因子如细菌和病毒、细菌或病毒感染的细胞以及任何独特表达、优先表达或过量表达维生素受体或结合维生素类似物或衍生物的受体的其它类型致病细胞。在一个实施方案中，提供维生素受体结合递药缀合物。所述递药缀合物包含维生素受体结合部分、二价接头和药物。本文所用的“V”是指维生素受体结合部分并包括维生素及其维生素受体结合类似物或衍生物，术语“维生素或其类似物或衍生物”是指能够结合维生素受体的维生素及其类似物和衍生物。本文所用的“D”是指药物并包括其类似物或衍生物。所述维生素或其类似物或衍生物共价连接到二价接头(L)上，所述药物或其类似物或衍生物也共价连接到二价接头(L)上。所述二价接头(L)可包含多接头。例如，二价接头(L)可包含一个或多个组分，其选自按任何次序排列的间隔接头(ls)、可释放接头(lr)和杂原子接头(lH)及其组合。说明该实施方案的递药缀合物包括V-L-DV-(lr)c-DV-(ls)a-DV-(ls)a-(lr)c-DV-(lr)c-(ls)a-DV-(lH)b-(lr)c-DV-(lr)c-(lH)b-DV-(lH)d-(lr)c-(lH)e-DV-(ls)a-(lH)b-(lr)c-DV-(lr)c-(lH)b-(ls)a-DV-(lH)d-(ls)a-(lr)c-(lH)e-DV-(lH)d-(lr)c-(ls)a-(lH)e-DV-(lH)d-(ls)a-(lH)b-(lr)c-(lH)e-DV-(lH)d-(lr)c-(lH)b-(ls)a-(lH)e-DV-(ls)a-(lr)c-(lH)b-DV-d-(lr)c-(lH)e-D其中a、b、c、d和e各自独立地为0、1、2、3或4，(la)、(lH)和(lr)如本文所定义，V为维生素或其类似物或衍生物，D为药物或其类似物或衍生物，并且其中二价接头L包含一个或许多按任何次序排列和以任何组合的(ls)、(lH)和(lr)。不言而喻，前述二价接头L的实例旨在说明，而非限制包含于所述二价接头的(lH)、(ls)和(lr)的广泛的装配种类。不言而喻，所述间隔接头、杂原子接头和可释放接头的每一个都是二价的。同样，本文所定义的各种间隔接头、杂原子接头和可释放接头间的连接，以及各种间隔接头、杂原子接头和可释放接头与D和/或V间的连接，可发生在存在于各种间隔接头、杂原子接头和可释放接头中的任何原子上，并且未必在各种间隔接头、杂原子接头和可释放接头的任何明显末端。例如，在说明性的实施方案中，其中二价接头为 即，其中二价接头L为-(lH)-(ls)5-(lr-lH)2-D，其中分别地，(lH)为氮，(ls)5为Ala-Glu-Lys-Asp-Asp，(lr-lH)2为-(CH2)2-S-S-(CH2)2-O-C(O)-O-，所述(lr-lH)2接头连接到所述(ls)5接头的中部。在另一实施方案中，提供维生素受体结合递药缀合物。所述递药缀合物包含维生素受体结合部分、二价接头(L)和药物，而二价接头(L)包含一个或多个杂原子接头(lH)。所述维生素受体结合部分通过第一杂原子接头(lH)d共价连接到二价接头(L)上，药物通过第二杂原子接头(lH)e共价连接到二价接头(L)上。二价接头(L)也包含一个或多个间隔接头和可释放接头，其中间隔接头和可释放接头可通过第三杂原子接头(lH)b相互共价连接。说明该实施方案的递药缀合物如下V-(lH)d-(ls)a-(lH)b-(lr)c-(lH)e-D其中a、b、c、d和e各自独立地为0、1、2、3或4，(ls)、(lH)和(lr)以及V和D如本文所定义，并且其中二价接头L包含如所说明的(ls)、(lH)和(lr)。在另一实施方案中，提供维生素受体结合递药缀合物。所述递药缀合物包含维生素受体结合部分、二价接头(L)和药物，二价接头(L)包含一个杂原子接头(lH)。所述维生素受体结合部分为维生素或其类似物或衍生物，药物包括其类似物或衍生物。维生素或其类似物或衍生物共价连接到二价接头(L)上，药物或其类似物或衍生物共价连接到二价接头(L)上。二价接头(L)也包含间隔接头和可释放接头，并且间隔接头和可释放接头可通过杂原子接头相互共价连接。说明该实施方案的递药缀合物如下V-(ls)a-(lH)b-(lr)c-D其中a、b和c各自独立地为0、1、2、3或4，(ls)、(lH)和(lr)以及V和D如本文所定义，并且其中二价接头L包含如所说明的(ls)、(lH)和(lr)。在另一实施方案中，提供通式V-L-D的维生素受体结合递药缀合物。在该实施方案中，L由一个或多个按任何次序排列的接头(lr)c、(ls)a和(lH)b及其组合构成，其中(lr)为可释放接头，(ls)为间隔接头，(lH)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种维生素受体结合递药缀合物，所述缀合物包含：（ａ）维生素受体结合部分；（ｂ）二价接头；和（ｃ）药物或其类似物或衍生物；其中所述维生素受体结合部分共价连接到所述二价接头上；所述药物或其类似物或衍生物共 价连接到所述二价接头上；所述二价接头包含一种或多种选自以下的组分：间隔接头、可释放接头和杂原子接头及其组合；条件是所述二价接头包括至少一个不是二硫化物的可释放接头。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：IR弗拉霍夫，CP利蒙，MA帕克，SJ霍瓦德，HK桑塔普拉姆，A萨特亚姆，JA雷迪，
申请(专利权)人：恩多塞特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]