【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及利马前列素的一种新的医药用途。
技术介绍
1、肺是人体中唯一始终与外界直接接触并进行物质交换的脏器，因此极易受到外界环境的影响。而各种损伤因素如烟雾、粉尘、病原微生物、高能射线等，均可引起肺部的损伤，主要体现为对肺泡的损伤，而在损伤不能得到良好修复的情况下，则往往会进展为慢性的肺部疾病，例如慢性阻塞性肺病(copd)，间质性肺炎、肺纤维化、尘肺等。
2、对于慢性肺病的药物治疗，目前主要有两类，一类为对症治疗药物，例如在copd治疗中大量使用的气道扩张药物、祛痰药物等，这类药物主要在病情恶化导致呼吸困难的情况下用于缓解呼吸困难。而另一类药物则通过抗炎、抗纤维化等作用来缓解病情，例如用于肺纤维化治疗的吡非尼酮、尼达尼布，以及一些吸入用的激素等，但这些药物至多只能起到延缓肺损伤进展的作用，而无法完全阻止甚至逆转疾病过程。
3、肺泡是肺呼吸系统的基本功能单元，也是出现肺损伤的主要部位。肺泡主要有介导气体交换的i型肺泡上皮细胞(aec i)和分泌表面活性物质的ii型肺泡上皮细胞(aecii)构成，以往曾认为肺泡并不具备修复能力，而是靠巨大的肺泡储备来维持其基本功能。而近期有研究发现aec ii中一部分细胞具有肺泡局部干细胞的作用，称为肺泡祖细胞(aep)。在肺部损伤导致大量aec i大量死亡时，aep将会增殖分化补充缺失的aec i，从而恢复正常的肺泡结构和功能。而肺泡再生功能受损造成的增殖能力降低或亢进，则可能是造成慢性肺损伤或肺癌的重要机制之一。
4、基于aep的
5、2023年，有研究者在copd患者的肺组织中通过转录组学的方法寻找可能与肺泡再生相关的药物靶点，最终确认了aec ii表面的前列腺素ep2、ep4受体，以及前列环素ip受体为潜在的肺再生药物靶点。并使用非特异ep受体激动剂米索前列醇和ip受体激动剂伊洛前列素，在copd动物模型和人肺类器官模型中证明了ep2/4和ip受体可以介导肺泡再生，从而为肺泡再生的药物治疗提供了一种可能性。
6、目前在临床研究中的肺再生疗法均为基于干细胞的疗法，主要是自体干细胞移植。干细胞疗法涉及大量的前期细胞处理筛选和诱导培养等工作，且目前只能以定制化的方式进行应用，因此费用较为高昂，难以满足数量庞大的肺部损伤疾病人群的治疗需求。而如果能够通过药物干预的手段来促进肺泡的再生，无疑将是一个更经济和更便捷的解决方案，但目前并没有具有肺泡再生功能的药物。
7、总之，目前临床中尚没有可以促进肺泡再生的疗法和药物可用，现行临床使用的肺损伤疾病中常用的药物，如吡非尼酮和激素等，反而具有抑制肺泡再生的作用。如何提供新型的可以口服肺泡再生促进药物，从而为肺损伤患者提供一种新的治疗方案，仍然是亟待解决的技术问题。
8、另一方面，前列腺素类药物虽已用于呼吸系统疾病治疗，作用于多种细胞，例如引起收缩或扩张的血管平滑肌细胞，作用于引起聚集或解聚的血小板以及引起疼痛的脊髓神经元。前列腺素具有多种作用，包括但不限于肌肉收缩和炎症调节；临床主要是利用其血管扩张作用治疗肺动脉高压，如依前列醇和伊洛前列素，但这些药物的疗效并不理想且使用方法复杂，目前已很少使用，这两种药物在临床中也都不用于对肺损伤性疾病的治疗。
技术实现思路
1、利马前列素(limaprost)是一种口服前列腺素e1类似物，已被证明可以通过血管扩张作用和抗血栓作用改善外周循环衰竭；还可以改善颈椎病神经组织的血流不良，使神经功能正常化。1988年被批准用于治疗血栓闭塞性脉管炎伴发的皮肤溃疡、疼痛、寒冷等缺血症状。利马前列素结构式如下：
2、
3、利马前列素还用于治疗与获得性腰椎管狭窄相关的主观症状，如小腿疼痛和麻木以及行走障碍，作为附加适应症。利马前列素作为治疗椎管狭窄的口服药剂也已经在中国获批上市。但是经过专利技术人的深入研究，发现该化合物及其相应的盐、衍生物和类似物具有治疗各种与肺部急慢性损伤相关的疾病的药效，对于如各种因素引起的急性肺损伤(ali)、放射性肺损伤、肺纤维化、copd、间质性肺病、尘肺等有治疗预防作用。具体而言，本专利技术提供以下各方面：
4、本专利技术的第一方面提供利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物在制备预防和/或治疗急慢性肺损伤药物中的用途。
5、本专利技术的第二方面提供利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物在修复急慢性肺损伤中的用途。
6、在上述用途中，利马前列素、其可药用的盐、衍生物通过激活肺泡再生靶点ep2、ep4、ip发挥急慢性肺损伤修复作用。
7、在优选的实施方式中，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤(例如细菌和/或病毒引起的急性肺损伤)、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和/或继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
8、本专利技术的第三方面提供利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物作为肺泡再生靶点ep2ep4、ip共同激活剂的用途。
9、本专利技术的第四方面提供预防或治疗急慢性肺损伤的药剂，它以利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物为有效成分。
10、本专利技术的第五方面提供预防或治疗急慢性肺损伤的方法，包括给哺乳动物施用对症状的预防或治疗有效量的利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物。
11、在优选的实施方式中，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤(例如细菌和/或病毒引起的急性肺损伤)、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和/或继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
12、本专利技术与现有技术相比明显存在以下优点：目前尚未有任何疗法和药物用于肺泡再生治疗，仅有少量的干细胞疗法在进行临床研究。但细胞治疗的费用高昂，且需要定制化生产，因此短期内无法惠及大量的患者人群，且存在干细胞过度增殖导致肿瘤等风险。而利马前列素已有25年的人体应用历史，其不良反应和用药方法均已明确，作为可以口服的前列腺素类衍生物，其可及性和使用便利性都远优于细胞治疗。
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1.利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物在制备预防和/或治疗急慢性肺损伤药物中的用途。
2.利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物在修复急慢性肺损伤中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，利马前列素、其可药用的盐、衍生物通过激活肺泡再生靶点EP2、EP4、IP发挥急慢性肺损伤修复作用。
4.根据权利要求1或2所述的用途，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
5.利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物作为肺泡再生靶点EP2、EP4、IP共同激活剂的用途。
6.预防或治疗急慢性肺损伤的药物组合物，它以利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物为有效成分。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
8.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其中单位剂量药物组合
9.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其中所述的药物组合物连续给药至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天、至少50天、至少60天、至少65天、至少70天、至少75天或者至少80天。
10.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物一个或多个疗程。
11.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物给药的有效成分每日的总用量为0.1μg/日至50mg/日，优选1μg/日至1000μg/日，进一步优选1μg/日至500μg/日，更优选1μg/日至150μg/日。
12.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其中利马前列素的给药剂量为1ng/kg-8mg/kg体重，优选为5ng/kg-1000ng/kg体重，更优选的是8-800ng/kg体重。
13.预防或治疗急慢性肺损伤的方法，包括给哺乳动物施用对症状的预防或治疗有效量的利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物。
14.根据权利要求13所述的方法，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
15.利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物，在制备预防或治疗急慢性肺损伤的药物中的应用。
16.根据权利要求15的应用，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
...【技术特征摘要】
1.利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物在制备预防和/或治疗急慢性肺损伤药物中的用途。
2.利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物在修复急慢性肺损伤中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，利马前列素、其可药用的盐、衍生物通过激活肺泡再生靶点ep2、ep4、ip发挥急慢性肺损伤修复作用。
4.根据权利要求1或2所述的用途，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
5.利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物作为肺泡再生靶点ep2、ep4、ip共同激活剂的用途。
6.预防或治疗急慢性肺损伤的药物组合物，它以利马前列素、其可药用的盐、或其衍生物为有效成分。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述急慢性肺损伤包括病原体感染引发的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、放射性肺损伤、特发性和继发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、尘肺。
8.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其中单位剂量药物组合物中的有效成分的含量或用量可以是0.01μg至约10mg，优选0.1-1000μg，进一步优选0.1-100μg，更优选1-50μg。
9.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其中所述的药物组合物连续给药至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少1...
【专利技术属性】
技术研发人员：甘乐凌，李博岩，付明月，岳志杨，李尔垚，纪晓冉，张雪莲，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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