本发明专利技术是关于一种Ｃ１－羟基－Ｃ２４－羟基－维生素Ｄ衍生物的制备方法，尤指一种以维生素Ｄ２作为起始物以制备Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ以及Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ的方法。且，于本发明专利技术维生素Ｄ衍生物的制备方法中，本发明专利技术可分别合成Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ［化合物１（ａ）］及Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ［化合物１（ｂ）］，并且合成Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ仅需九个步骤，而合成Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ仅需十个步骤即可完成。由此，本发明专利技术可改善公知工艺复杂繁琐而导致产率不佳等问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的制备方法，尤指一种以维生素D2作为起始物以制备Calcipotriol以及Tacalcitol的方法。
技术介绍
Calcipotriol与Tacalcitol化合物皆为维生素D的衍生物。公知Calcipotriol具有一抑制表皮角质细胞激增的活性，其举例可如(5Z，7E，22E，24S)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1α，3β，24-triol。由于Tacalcitol可提升肠道对于钙离子的吸收度，所以一般是作为骨质疏松的治疗，尤其针对肾功能不全(renal insufficiency)、甲状旁腺功能减退(hypoparathyoidism)、或佝偻病(rickets)等所导致的骨质病变。传统已有许多制备Calcipotriol或Tacalcitol的方法。其中，有人以维生素D2作为起始物，经由两次环化保护与开环去保护的反应条件，以进行立体选择性(stereo selectivity)氧化反应，而最终合成Calcipotriol化合物。然而，此种工艺步骤不仅需使用特殊的氧化试剂，且总反应约有12步骤，其过程繁琐复杂。另外有提议将维生素D2的C22位置取代改质为sulfone官能基，再额外合成具有立体异构化结构的侧链醛类化合物，以进行耦合反应，进而合成出维生素D衍生物Calcipotriol。但，此种工艺方法至少约含有15步骤，不仅工艺繁琐，且侧链醛类化合物的合成条件严谨，因此相对地影响反应的总产率。再者，有人使用胆固醇类衍生物作为控制主要架构的方法，其中需经由选择性开环与热重排的步骤，并且多次反复进行氧化还原反应，才能获得Tacalcitol化合物。此种工艺方法至少含有20步骤，其工艺繁杂而易于导致产率不良。另，有提议将Tacalcitol化合物分为上下两结构并各自合成，最后再进行耦合反应，以合成Tacalcitol。但此工艺方法约含有24步骤，实在过于复杂。所以，现今用以制备Calcipotriol与Tacalcitol的方法仍有诸多缺失而有予以改进的必要，例如工艺步骤繁琐而造成总产率不佳等问题。因此，目前亟需一种简化C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的制备方法，由此不仅可合成Calcipotriol与Tacalcitol化合物，且可提升反应的总产率。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的制备方法，尤指一种以维生素D2作为起始物以制备Calcipotriol以及Tacalcitol的方法。且，于本专利技术维生素D衍生物的制备方法中，本专利技术可分别合成Calcipotriol及Tacalcitol，并且合成Calcipotriol仅需九个步骤，而合成Tacalcitol仅需十个步骤即可完成。由此，本专利技术可改善公知工艺复杂繁琐而导致产率不佳等问题。为实现上述目的，本专利技术提供的制备C1-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物的方法，其包括以下步骤(a)使用一氧化试剂氧化一如下式(1)的起始物，以形成一异构物的混合物 式(1)，其中，A为 或 且Z为一羟基的保护基；以及 (b)将该混合物进行一光学异构化反应及一去保护反应，以形成如下式(2)的C1(α，β)-羟基-C24-羟基维生素D衍生物 式(2)，其中，该氧化试剂为二氧化硒或如下式(3)的亚硒酸酯类R6O-Se(O)-OR7式(3)，其中，R6与R7是为相同或不相同的官能基，且R6与R7分别为氢基、含1至9个碳原子的烷基、含6至9个碳原子的芳烷基、或其组合。所述的方法，其中该R6与R7皆为1至4个碳原子的烷基。所述的方法，其中该氧化反应是于共氧化试剂的环境下所进行。所述的方法，其中该氧化反应是将该氧化试剂、该共氧化试剂、与碱溶于有机溶剂下所进行。所述的方法，其中该共氧化试剂为过酸的金属盐类、烷基的过氧化氢物、非芳香族的三级氧化胺、或其组合；其中，该过氧化氢物包含的烷基为4至16个碳原子。所述的方法，其中该共氧化试剂为偏过碘酸钠。所述的方法，其中该共氧化试剂为N-甲基吗啉N-氧化物。所述的方法，其中该有机溶剂为1至9个碳原子的烷基醇类、含卤素的1至9个碳原子的烷类、1至9个碳原子的烷基腈类、6至9碳原子的芳基或其组合。所述的方法，其中该氧化反应的氧化试剂为二氧化硒，且该共氧化试剂为N-甲基吗啉N-氧化物。所述的方法，其中该光学异构化反应使用光感剂以进行照光反应。所述的方法，其中该光感剂为蒽及其衍生物、分嗪及其衍生物、吖啶及其衍生物、或其组合。所述的方法，其中该去保护反应是使用四级铵盐。所述的方法，其中该四级铵盐为氟化四丁铵盐。所述的方法，其中该Z为醚基或酯基。所述的方法，其中该醚基为第三丁基二甲基硅烷氧基。所述的方法，其中该起始物为-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-24-ol、-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-24-ol、或前述两者的混合。所述的方法，其中该起始物为-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-24-ol、-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-24-ol、或前述两者的混合。所述的方法，其中该氧化后所形成的异构物混合物为-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1(α，β)，24-diol、-24-cyclopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1(α，β)，24-diol、或前述两者的混合。所述的方法，其中该氧化后所形成的异构物混合物为-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1(α，β)，24-diol、-24-isopropyl-3β-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9，10-secochola-5，7，10(19)-triene-1(α，β)，24-diol、或前述两者的混合。所述的方法，其中该C1(α，β)-羟基-C24-羟基-维生素D衍生物为(5Z，7E，22E，24R)-24-cyclopropyl-9，10-secochola-5，7，10(19)，22-tetraene-1(α，β)，3β，24-triol、 (5Z，7E，22E，24S)-24-cycl本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备Ｃ１－羟基－Ｃ２４－羟基－维生素Ｄ衍生物的方法，其包括以下步骤：（ａ）使用一氧化试剂氧化一如下式（１）的起始物，以形成一异构物的混合物：＊＊＊式（１），其中，Ａ为＊、或＊；且Ｚ为一羟基的保护基；以及（ｂ）将该混合物进行一光学异构化反应及一去保护反应，以形成如下式（２）的Ｃ１（α，β）－羟基－Ｃ２４－羟基维生素Ｄ衍生物：＊＊＊式（２），其中，该氧化试剂为二氧化硒或如下式（３）的亚硒酸酯类：Ｒ↑［６］Ｏ－Ｓｅ（Ｏ）－ＯＲ↑［７］式（３），其中，Ｒ↑［６］与Ｒ↑［７］是为相同或不相同的官能基，且Ｒ↑［６］与Ｒ↑［７］分别为氢基、含１至９个碳原子的烷基、含６至９个碳原子的芳烷基、或其组合。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄志强，魏庆鹏，
申请(专利权)人：台耀化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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