本发明专利技术涉及一种制备白三烯拮抗剂的方法，特别涉及制备［１－（巯基甲基）环丙基］乙酸及其衍生物的方法。上述化合物是通过利用醇溶剂的碱转化下式的化合物而得到的，其中Ｒ代表烷基和环烷基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备白三烯拮抗剂的方法，特别涉及制备乙酸及其衍生物的方法。
技术介绍
化合物乙s臾及其衍生物是合成白三烯受体拮抗剂的一 种重要中间体，其中白三烯受体拮抗剂抑制半胱氨酸白三烯CysLT1受体。白 三烯与气管肌肉的发炎和收缩以及肺部积水有关。在EP 480,717、 EP 604,114 和US 5,270,324已公开了许多白三烯拮抗剂。这些化合物可用作抗气喘剂、抗过敏剂、抗发炎剂和细胞保护剂。它们也用于治疗咽痛、脑部痉挛、肾小球性 肾炎、肝炎、内毒血症、眼色素层炎和同种异体移植的排斥。在这些专利中公开的化合物都包含硫曱基环丙烷乙酸部分。这部分是利用乙酸的衍生物而引入的。已知有许多制备乙酸的方法，其中最广为人知的就是利用硫羟乙酸衍生物或硫化氩衍生物 来引入巯基官能团。EP 480,717公开了使用(甲基-乙酸 盐)引入乙酸，而曱基-乙酸盐是由(1， 1-环丙基二曱醇)制备的。US 5,270,324和EP604，114公开了一种改良的合 成方法，其包括利用亚硫酰氯先将1， 1-环丙基二曱醇转化成相应的环状硫化物。 随后，人们发现，乙酸可由乙腈通过在二相系统中进行4^性水解而制备，产品随后从经(例如正己烷或正 庚烷)中结晶。在先前的制备乙酸的方法中，制备环状硫化物的方法会产生许多副产品，因此减少了环状硫化物产量；而且该方法也需 要经过多次的水溶液萃取和溶剂转换，使得该方法不适用于大规模生产。替代方案已在文献(Bioorg Med Chem Lett., 5， 1995)、 WO 95/18107、 WO96/22987、 US 5,523， 477和US 5,534, 651中公开。由于现有技术中使用强烈的令人不愉快的气味，因此对操作这些试剂以及 相应合成的中间体在技术上是苛刻的。此外，已知合成中的所有关键中间体基 本上是液态或油状，这就需要利用真空蒸馏或柱层析来纯化。此外，每个已知的合成方法中，最后一个步骤通常都会使用高温的碱水解，其中所述温度在80℃到溶液回流(aqueous reflux)的范围内。由于乙酸对氧化 非常敏感，园此使用如此苛刻的反应条件将导致产量下降和/或产生不可接受的纯度的产物。US 6,512,140公开了一种制备乙酸的新方法，其避免了已知方法的上述缺点。然而，它可能含有最终产物的二石克化物，而且 在反应温度低于0℃,这对工业应用而言非常不方便。
技术实现思路
本专利技术涉及一种新的、有效的、适于工业应用的制备高纯度乙酸及其衍生物的方法。一方面，本专利技术提供一种制备下式的乙酸的方法，<formula>complex formula see original document page 9</formula>上述化合物是通过利用醇溶剂的碱转化下式的化合物而得到的,<formula>complex formula see original document page 10</formula>其中R代表烷基和环烷基。另一方面，本专利技术提供制备下式的{1-甲基}环丙基}曱硫醇的方法，<formula>complex formula see original document page 10</formula>该方法包括如下步骤(a)将选自乙酸和曱基乙酸盐的化合物与氨基醇在存在催化剂时、在能选择共沸除去水和/或甲醇的有机溶剂中反应，以形成混合物；和(b)加热从步骤(a)中获得的所述混合物。通过本专利技术的方法，可制备高纯度的乙酸及其衍生物，且制备过程中不会产生令人不愉快的气味，且反应条件温和，设备简单，适于工 业应用。附图说明图1是本专利技术的制备流程图。具体实施例方式本专利技术提供一种新的制备高纯度乙酸及其衍生物的方法。 本专利技术提供一种具有用于工业应用的改良的产量和纯度的有效方法。因此，本专利技术提供一种制备下式的乙酸的方法,<formula>complex formula see original document page 11</formula>上述化合物是通过利用醇溶剂的碱转化下式的化合物而得到的,<formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R代表烷基和环烷基，优选为C1-10烷基或C3-10环烷基，更优选为C1-4 烷基，最优选为曱基。这个反应在约30。C到约99℃的温度下进行，优选的温度 是约40℃到90℃，更优选的是约5CTC到85°C ，最有选的是约60℃到80℃。 该反应进行约1-2个小时，直至反应完成。当反应完成后，温度会被降到40℃以下。所产生的溶液用HCI水溶液酸化到pH值约在3.0到4.0之间。将溶液过滤，过滤后产生的混合液通过用乙酸烷基酯萃取和从有机溶剂中结晶而被纯化。 在本专利技术中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钾。特别优选的碱是氢氧化钠。此外，优选的用于该反应的醇为C1-4醇。 在优选的实施方式中，所述C1-4醇为甲醇。在本专利技术中，乙酸烷基酯系为乙酸曱酯、乙酸乙酯，乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯或乙酸叔丁酯。在优选的实施方式中，使用乙酸乙酯来萃 取。此外，结晶所使用的有机溶剂选自甲苯、正己烷和正庚烷。优选地，从正 庚烷中结晶约4到5个小时，且反应温度约为0℃到10°C，更优选约为10℃。在本专利技术中，下式的化合物<formula>complex formula see original document page 12</formula>是由下式的乙腈<formula>complex formula see original document page 12</formula>经过酸和醇作用转换而来的。反应溶液被加热到回流，并进行约20小时。当反 应完成后，反应混合物用甲苯进一步萃取。在优选的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，更优选为盐酸。该反应优选 的醇是C1-4醇，更优选甲醇。在本专利技术的方法中，乙腈是由下式的乙腈<formula>complex formula see original document page 12</formula>利用硫羟乙酸、在存在氢氧化钠或碳酸钾时、在甲醇或N，N-二曱基甲酰胺(DMF) 的有机溶剂中转化而来。在本专利技术的制备过程中，乙腈是由下式的甲磺酸甲酯，<formula>complex formula see original document page 12</formula>使用硫羟乙酸、在存在三乙胺时转化而来。在本专利技术的制备过程中，乙腈是由下式的乙腈，<formula>complex formula see original document page 13</formula>使用三溴化磷、在二氯曱烷的有机溶剂中转化而来。在本专利技术的制备过程中，甲磺酸曱酯是由乙腈，使用甲叉磺酰氯、在存在三乙胺时、在二氯曱烷或曱苯的有机溶剂中 转化而来。在本专利技术的制备过程本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备下式的高纯度［１－（巯基甲基）环丙基］乙酸的方法，＊＊＊其特征在于，该化合物是由下式的化合物＊＊＊通过使用醇溶剂中的碱转化而来，其中Ｒ为烷基或环烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙荣田，刘育良，魏庆鹏，
申请(专利权)人：台耀化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[]
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