本发明专利技术提供一种制备孟鲁司特钠的方法，其包括将醇钠与孟鲁司特酸在有机溶剂中反应，其中所述孟鲁司特酸通过酸化孟鲁司特环己胺而得到。本发明专利技术提供一种新的制备不含苯乙烯和内酯杂质的孟鲁司特钠的方法，其总产率可与欧洲专利第７３７，１８６号所揭露方法的产率相媲美。此外，本发明专利技术还提供一种方法，其不需分离不稳定的甲磺酸且能在较高反应温度下更容易地操作后续的偶合反应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新化合物以及孟鲁司特钠(mon t e 1 uka s t s od i um)的制备方法。技术背景孟鲁司特钠的化学名为1- 苯基]-3- 丙基]硫代]曱基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，其抑制白三烯的生物合成。孟鲁 司特钠是一种呈白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但难溶于乙腈。欧洲专利第480，717号揭露了孟鲁司特钠及其制备方法，该方法首先将其 酯类衍生物水解至粗制钠盐，再将此粗制物酸化成孟鲁司特酸(montelukast acid),最后利用柱层析法将此粗制酸纯化成油状的孟鲁司特酸。此油状孟鲁 司特酸在乙醇中，通过等摩尔量的氢氧化钠溶液处理而转变为孟鲁司特钠。 除去乙醇后，孟鲁司特钠溶解在水里，随后^^皮冷冻干燥处理。最终得到的孟 鲁司特钠为如图2所示的非晶形水合态。如专利技术人在欧洲专利第737,186号中所指出的，这种孟鲁司特钠的合成方 法不适用于大规模生产，且产率很低。而且，最后得到的非晶形固体钠盐，通常不适用于药物制剂。因此，他们揭露了一个有效的合成孟鲁司特钠的方法，即用2- (2- (3- (S) - (3- (7-氯-2-喹啉)乙烯基)苯基)-3-曱磺酰丙氧基)苯 基)-2-丙醇与1-(曱硫醇基)环丙烷乙酸的锂盐偶合，所产生的孟鲁司特酸被 转化成为对应的二环己基胺盐，并从曱苯和乙腈的混合物再结晶，以制备结 晶状的孟鲁司特钠。这种方法大大提高了产率，便于规^莫化生产，而且产物 钠盐是晶形的。根据欧洲专利第737, 186号所述的制备方法，孟鲁司特钠的化学纯度和光 学纯度很大程度上取决于会啉二醇与曱磺酰氯之间曱磺酰化的反应条件。例 如，反应温度的增加导致了曱磺酰化对仲醇选择性的减少，故反应温度决定 了偶合产物(孟鲁司特锂)的化学纯度。在较高温时发生的叔醇的曱磺酰化， 尤其在酸性条件下，将会产生杂质，如苯乙烯衍生物。这种苯乙烯杂质难以 通过^f吏用DCHA盐生成(DCHA salt formation)的纯化过程除去；而且反应混 合物中存在的过量碱、丁基锂导致形成环化副产物，最终将减少产品的产率。WO2005/105751揭露了另一种制备孟鲁司特钠的方法，它是将曱磺酸(与 欧洲专利第737， 186号中的相同)在碱性状态下与1-(甲硫醇基)环丙烷基酯偶 合而制备。在本专利中，危险且昂贵的碱性丁基锂试剂，被替换为其他较温 和的有机或无枳i碱。然而，有关形成苯乙烯杂质的难题仍无法解决。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的制备不含苯乙烯和内酯杂质的孟鲁司特钠的方法， 其总产率可与欧洲专利第737， 186号所揭露方法的产率相4乾美。此外，本专利技术 还提供一种方法，其不需分离不稳定的曱磺酸且能在较高反应温度下更容易 地操作后续的偶合反应。恶唑啉官能团的脱保护(deprotection)提供了粗 制的孟鲁司特钠。在逐渐酸化后，形成了粗制的孟鲁司特酸，并通过形成和 结晶其对应的环己胺盐而纯化。该结晶盐会释;改氢离子并溶解于四氢呋喃或曱醇里，然后用等摩尔的曱醇钠处理，以转变为孟鲁司特钠。蒸馏除去大部分溶剂后，粗制的孟鲁司特钠以水稀释，然后喷雾干燥产生如图3所示的非晶形孟鲁司特钠。因此，本专利技术提供一种制备孟鲁司特钠的方法，其包括将醇钠与孟鲁司 特酸在有机溶剂中反应，其中所述孟鲁司特酸通过酸化孟鲁司特环己胺而得到。在本专利技术的方法中，所述醇钠包括但不限于曱醇钠、乙醇钠、丙醇钠和 丁醇钠。在优选的实施方式中，所述醇钠为曱醇钠。在本专利技术的方法中，所述孟鲁司特环己胺包括4旦不限于结晶盐的形态，其产生孟鲁司特酸。在本专利技术的方法中，所述有机溶剂包括但不限于四氬呋喃和曱醇。为便于干燥孟鲁司特钠，本专利技术方法进一步包括(i)除去有机溶剂；(ii) 加水形成水溶液；以及(iii)干燥水溶液，以生产非晶形孟鲁司特钠。在本专利技术的方法中，通过将环己胺和孟鲁司特酸反应而产生孟鲁司特环 己胺。而所述孟鲁司特酸是通过下式IV化合物的恶唑啉官能团脱保护并酸化而产生的。在优选的实施方式中，所述脱保护是用碱(例如氢氧化钠)在有机溶剂 (例如乙二醇)中进行的。在本专利技术的方法中，式IV的化合物是由式III的化合物与曱基卣化镁在含有氯化铈的四氢呋喃中反应而制备的。在优选的实施方式中，式III的化合物是通过与2. 5一4. O当量的曱基卣化镁 在含有超过l. 0当量的氯化铈的四氢呋喃中反应而制备的。 在本专利技术的方法中，式III的化合物是由式B的化合物与式II的化合物ii偶合而产生的。在优选的实施方式中，所述偶合作用在-5—25°C的温度范围内进行。 本专利技术还提供U-环丙基) 甲硫醇。本专利技术进一 步提供式III的化合物本专利技术进一 步提供式V的化合物:式V的化合物的粉末X射线衍射图如图4所示。附图说明图l是本专利技术的合成路线图；图2显示了通过冷冻干燥法生产的非晶形孟鲁司特钠的X射线粉末衍射图； 图3显示了通过喷雾干燥法生产的非晶形孟鲁司特钠的X射线粉末衍射图； 图4显示了结晶状孟鲁司特环己胺的X射线粉末衍射图。具体实施方式以下实施实例将进一步说明本专利技术。它们仅用于说明本专利技术，并阐明本 专利技术特定实施例的各种优点，但不表示本专利技术仅局限于此种方式。 实施例1曱磺酸II与恶唑啉III的制备在氮气氛風下，向附有机械搅拌器，热电偶高温剂与供料槽的化学反应 器中加入曱苯中的湿块状化合物I (11份)。共沸蒸馏后(6份)，其混合物取 样作含水量测试(KF<0. 1% )。冷却至室温后，向产出的混合物中添加DMF (1. 7 份)以及三乙胺(2当量)。加完后，将化学反应器冷却至-5一5。C。向产出的混 合物中逐滴加入曱磺酰氯(l. 5当量)(用供料槽中的曱苯(2份)稀释)，且在 添加期间，控制容器温度在-5. 0—5. (TC。添加完成后，在-5. 0 _5. (TC持续搅 拌混合物，直到甲磺酰化结束。此时，在氮气氛围下，向另一个SS反应器中加入曱苯(2份)、DMF(O. 5 份)，氢化钠(60%, 3. 0当量)和恶唑啉B (1. 2当量)，期间容器温度保持在20. 0 。C以下。在GL反应器里的曱磺酸，经由输送管添加到含有恶唑啉B的钠盐的 SS反应器中。在添加后的两个小时，在混合物中取样用于HPLC分析(化合物 III>95. 0°/。)。用冰冷的水(5份)冷却反应混合物，于是有机层会被分开并用盐 水洗涤有机层。将有机层浓缩至干燥，以提供80_96%产率的油状化合物111(见 表l)。力丽R (600 MHz, CDC13) 5 7. 12_7. 97 (15 H, Ar) ， 3.84 (t， / = 7. 3 Hz, SCH, 1 H)， 3,76 (s. CH20, 2 H) ， 3.73 (s， OCH3， 3 H), 3. 00和2. 85 (m, SCHCH2, 2 H)， 2.42及2.39 (ABq， ， 2/= 13. 0Hz， 2 H) ， 2.34及2. 29 (ABq, SCH2， 2/=14. 9Hz， 2H), 2.06—2.18 (m， 2H),1.13 (s， CH3， 6 H) ， 0. 28—0. 48 (m, 4H). "C腿(150MHz, CDC13): 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备孟鲁司特钠的方法，其包括将醇钠与孟鲁司特酸在有机溶剂中反应，其中所述孟鲁司特酸是由孟鲁司特环己胺酸化产生的。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：洪瑞德，魏庆鹏，
申请(专利权)人：台耀化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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