左西替利嗪和孟鲁司特在治疗血管炎中的用途制造技术

本文描述的实施方案包括用于治疗血管炎的方法和制剂。所述方法和制剂包括但不限于用于向有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟鲁司特的方法和制剂。所述方法和制剂可包括常规要素和/或改变释放的要素，以向患者提供药物递送。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】左西替利嗪和孟鲁司特在治疗血管炎中的用途 相关申请的交叉引用 本专利申请要求于2013年3月13日提交的美国临时专利申请No. 61/780, 380的 优先权权益。前述申请出于所有目的通过引用全部并入本文。
技术介绍
血管炎被定义为血管壁中存在炎性血细胞（白血球）并对对相邻结构造成损伤。 血管完整性的丧失可导致出血。历史上，血管炎被细分并且依旧被细分为与受影响血管 的大小（小血管、中血管和大血管）相关的三类。动脉和静脉二者均被包括。医学界通 常接受的是以下疾病中的许多的精确机理是待定义的。最近，抗嗜中性粒细胞胞质抗体 (antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA)的存在或不存在细化了该分类。血管炎 的类型的实例列举在表VI中，并且在下文进一步描述。 用于这些血管炎中的许多的经典治疗是施用糖皮质激素，其通常要服用很长一段 时间。治疗取决于疾病进程的性质和程度，并且可包括非类固醇抗炎剂、抗组胺药、细胞毒 性药物（如环磷酰胺）、或免疫抑制剂如甲氨蝶呤。这些药剂中的许多，特别是在经过长时 间服用后，产生明显的副作用，如骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少）、继发性恶性疾病、 不孕、肺间质纤维化、感染和类固醇诱导的糖尿病，其在某些情况下上比原发疾病本身更恶 劣。 对于治疗血管炎和相关疾病的治疗方案（包括提出了一个或更多个潜在的病理 学机理和/或减轻其任意明显的症状的治疗方案），存在着重要的未满足的需要。 概述 公开了治疗有此需要的患者中的血管炎的方法。所述方法包括向所述患者施用有 效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。 对于任何所公开方法，可以在症状开始时施用左西替利嗪和孟鲁司特的组合。 对于任何所公开方法，可以以顺序方式施用左西替利嗪和孟鲁司特的组合。 对于任何所公开方法，可以以基本同时的方式施用左西替利嗪和孟鲁司特的组 合。 在所公开方法的一些实施方案中，可施用另外的活性剂。另外的活性剂是糖皮质 激素，例如强的松。在一些实施方案中，另外的活性剂可以是类固醇抗炎剂。在一些实施 方案中，另外的活性剂可以是非类固醇抗炎剂。在一些实施方案中，活性剂是抗生素，例如 AugnieiiUn?(阿莫西林/β克拉维酸）。在一些实施方案中，活性剂是抗组胺药，例如 苯海拉明（Beimdry爾)。在一些实施方案中，活性剂是细胞毒素剂或免疫抑制剂，例如 环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯。在一些实施方案中，活性剂是单克隆抗体，例如 奥马珠单抗（>(〇丨3丨丨嗔)）、利妥昔单抗、干扰素-<1和抗几5抗体。考虑到左西替利嗪和孟 鲁司特的固有的安全性，所述组合可与几乎任何前述药剂一起使用。治疗可以是一线的或 二线的，如果是二线的，施用以补充已有治疗来实现期望的应答。一旦实现（症状减轻/改 善相关实验室数值），可将毒性更大的前一种或多种治疗逐渐减少，并且在选择的情况下， 完全停止。左西替利嗪加孟鲁司特的组合可继续下去直至已达到在针对特定类型之血管炎 的文献中常规认可的明确实验室或临床终点。 在所公开方法的一些实施方案中，可以通过一种或更多种由以下组成的途径来向 患者施用所述组合：经肠、静脉内、腹膜内、吸入、肌内、皮下和经口。 在一些实施方案中，可通过相同的途径施用左西替利嗪和孟鲁司特。一个实施方案涉及用于治疗血管炎的方法、制剂和药盒。所述方法和制剂包括但 不限于用于向有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟鲁司特的方法和制剂。所述方 法和制剂可包括常规要素和/或改变释放的要素，以向患者提供药物递送。 在一些实施方案中，所述治疗方法、制剂和药盒可包括例如用于每日施用的双层 片剂，所述双层片剂在分开的层中包含左西替利嗪和孟鲁司特。或者，每一种药物可以分开 施用（每晚1片左西替利嗪和1片孟鲁司特）。在一些实施方案中，作为单独制剂或分开 的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合可施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 天以治疗血管炎。双层片剂或分开的片剂可包装在提供7至10天疗程的泡罩包装中，说明 书包括适应症、施用说明和注意事项。双层片剂或分开的片剂可包装在提供30天疗程的泡 罩包装中，说明书包括适应症、施用说明和注意事项。在一些实施方案中，作为单独制剂或 分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合可施用至少每天一次，长达数周、数月或数年。 在一些实施方案中，在一些实施方案中，作为单独制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁 司特的组合可施用需要的时长，以控制血管炎的症状。在一些实施方案中，作为单独制剂或 分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合可每天一次或每天两次施用，直到抑制炎症所 需。 在一些实施方案中，作为单独制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合 可如下施用：每天5-15mg左西替利嗪，以分开的剂量每天两次，以及每天10-20mg孟鲁司 特，以分开的剂量每天两次。 附图简述图1示出了提出的利用类固醇模式通路的左西替利嗪和孟鲁司特的抗炎作用机 理的图。 图2是示出了响应于实施例1中所述左西替利嗪和孟鲁司特治疗的组合，患有 丘-斯综合征的患者在从2011年7月到2012年7月一年的呼气流量峰值数据（L/分钟） 的图。 详述 本实施方案涉及作为治疗血管炎的药物的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。施用组 合的左西替利嗪和孟鲁司特在治疗血管炎的方面表现出协同效应和出乎意料的优点。此 外，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可结合许多现有治疗方案安全地使用。 左西替利嗪是抗组胺药，孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂。如本文所述，左西替利 嗪和孟鲁司特的协同作用缩短了疾病过程的进程，因此降低了发病率和死亡率。这种组合 疗法还可通过改善症状/副作用/疾病过程本身来提高生命质量，并且可减少健康护理费 用。可在使用左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗非IgE介导的炎症以及非IgE介导之炎症 和IgE介导之炎症的组合中观察到这种协同作用。不希望受到具体理论的约束，非IgE介 导的应答可能至少部分地涉及以下事实，左西替利嗪和孟鲁司特二者均影响嗜酸性粒细胞 的迀移，这是一种被认为是炎症标志的白细胞。 左西替利嗪是一种强效的H1抗组胺药，其主要通过下调肥大细胞和嗜碱性粒细 胞表面上的H1受体以阻断IgE介导的组胺的释放来起作用，组胺的释放造成变应性鼻炎 的主要症状：打喷嚏、鼻漏、鼻塞（nasalcongestion)、腭发痒（itchypalate)以及红痒 (itchyred)和眼睛流泪（wateryeye)。左西替利嗪提供短的达到峰值血衆水平的时间， 〇. 9小时；短的达到稳态水平的时间，40小时；低分布体积，0. 4L/kg;和在酸性PH(许多急 性炎性疾病状态与酸性低生理pH相关）下，提高的受体亲和力，为第一代美吡拉敏的5倍。 左西替利嗪具有约75%的24小时受体占据率，这是市售抗组胺药中最高的。第二代抗组胺 药的受体占据率表现为在皮肤疹块和红斑研究中与药效活性相关联，并且在变应原激发室 研究中具有效力。美国批准左西替利嗪在小至6个月龄中治疗常年性变应性鼻炎和慢性特 发性荨麻疹。通过组胺诱导的疹块和红斑数据，已经客观地将左西替利嗪确定为5种当代抗组 胺药中最强效的。例如，每天5mg的左西替本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗有此需要的患者中的血管炎的方法，其包括向所述患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·钱德勒·梅，
申请(专利权)人：炎症反应研究公司，
类型：发明
国别省市：美国;US