一种孟鲁司特钠制备方法技术

本发明专利技术公开一种孟鲁司特钠的制备方法，包括：A、将孟鲁司特酸粗品转化为孟鲁司特酸2‑氨基‑1‑丁醇盐；B、将孟鲁司特酸2‑氨基‑1‑丁醇盐进行重结晶精制；C、将精制后的孟鲁司特酸2‑氨基‑1‑丁醇盐酸化，游离得到高纯度的孟鲁司特酸；D、将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠。本发明专利技术公开的孟鲁司特钠制备方法具有工艺简单、收率高、除杂效果好，制得的孟鲁司特钠纯度大于99.9％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种孟鲁司特钠的制备方法。
技术介绍
孟鲁司特钠化学名称为1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-羟基-1-甲苯乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，其结构式如下：孟鲁司特钠是由美国默克公司开发的一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，该药作为选择性白三烯LTD4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯LTD4受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。近年来，随着孟鲁司特钠应用市场的逐渐扩大，产品质量的提升已经成为了一个重要的问题。默克公司的专利US5565473公开了孟鲁司特的化学结构式及其制备方法，其制备得到的孟鲁司特油状物经柱层析纯化后，成钠盐溶于水中并冻干，因中间体及最终产物都需要过柱提纯并且收率低，所以该制备方法不适合大规模生产。在其工艺专利CN1046712C中也提到了上述缺陷，并公开了经二环己胺盐纯化并制备孟鲁司特钠的方法。但在试验中我们发现经二环己胺盐纯化并不能有效地去除孟鲁司特氧化杂质(美国药典杂质C)和末端烯烃杂质(美国药典杂质B)。CN103570618A公开了一种孟鲁司特钠盐的制备方法，包括：使孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特二环己胺盐；使孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特二正丙胺盐；使孟鲁司特二正丙胺盐转化为孟鲁司特钠盐。该工艺制得的孟鲁司特钠单杂小于0.1％，含量99.6％。纯度仍然有待提高。CN104119270A本专利技术提供了一种孟鲁司特钠的制备及纯化方法，内容包括：A.2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐制备；B.孟鲁司特游离酸制备；C.孟鲁司特二正丙胺盐制备；
D.孟鲁司特二环己胺盐制备；E.孟鲁司特二环己胺盐转化为孟鲁司特钠盐。工艺条件简单、除杂效果好、危险系数小、污染小的合成方法，可以制得亚砜杂质小于0.1％，其余杂质小于0.05％，甚至个别杂质检测不出，孟鲁司特钠纯度大于99.8％。纯度仍然有待提高，而且亚砜杂质没有除去。专利CN101679268A公开了一种制备孟鲁司特叔丁胺盐及使其达到药物纯的精制方法。该方法涉及大量的萃取、洗涤溶剂，操作复杂且除杂效率很低。随着市场对原料药(API)的质量要求越来越高，单纯符合药典标准已不足以满足要求，急需开发适合工业化生产高质量孟鲁司特钠盐的方法。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术提供了一种产品收率高、质量好的孟鲁司特钠制备方法。具体技术方案为：一种孟鲁司特钠的制备方法，包括如下步骤：A、将孟鲁司特酸粗品转化为孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐；B、将孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐进行重结晶精制；C、将精制后的孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐酸化，游离得到高纯度的孟鲁司特酸；D、将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠。优选地，所述步骤A具体按照如下步骤进行：将孟鲁司特酸粗品溶解于有机溶剂中，加入2-氨基-1-丁醇，0～40℃搅拌反应1～24小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐。进一步优选地，步骤A中，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种。进一步优选地，步骤A中，所述孟鲁司特酸与2-氨基-1-丁醇的摩尔比为1:1.0～2.5，优选为1:1.2。进一步优选地，步骤A中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，用量为每克孟鲁司特酸加入5mL乙酸乙酯。进一步优选地，步骤A中，搅拌温度为15～25℃，搅拌时间为4～5小时。优选地，本专利技术所述步骤B具体按照如下步骤进行：将孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐悬浮于有机溶剂中，加热至溶清，然后降温至-10～30℃，析晶1～36小时，过滤、干燥得到纯度较高的孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐。进一步优选地，步骤B中，所述有机溶剂选自甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇和
异丙醇中的一种或两种以上的混合物。进一步优选地，步骤B中，所述有机溶剂为甲苯，每克孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐加入8mL甲苯。进一步优选地，步骤B中，析晶温度为5～10℃，析晶时间为5～6小时。本专利技术所述步骤C具体按照如下步骤进行：将孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐悬浮于二氯甲烷中，酸化，水洗，干燥，减压浓缩得到高纯度的孟鲁司特酸。优选地，步骤C中，所述二氯甲烷用量为：每克孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐加入6～10mL二氯甲烷，进一步优选为8mL。本专利技术所述步骤D具体按照如下步骤进行：将孟鲁司特酸悬浮于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠，溶清后，加入活性炭，无水硫酸钠，温度控制在-5～30℃反应0.2～12小时后，过滤，浓缩，加入正庚烷或环己烷，控温0～30℃析晶，过滤，干燥得到孟鲁司特钠。优选地，步骤D中，所述氢氧化钠与孟鲁司特酸投料摩尔比为1.0～1.1:1，优选为1.0～1.03:1。进一步优选地，步骤D中，甲醇或乙醇的用量为每克孟鲁司特酸加入10mL甲醇或乙醇。进一步优选地，步骤D中，加入氢氧化钠后反应温度控制在15～25℃，反应时间为1～1.5小时。进一步优选地，步骤D中，加入正庚烷或环己烷后，析晶温度为5～15℃。与现有技术相比，本专利技术所述的孟鲁司特钠制备方法，可以明显降低杂质含量，尤其是苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.03％；最终产品纯度99.9％以上。具体实施方式下面以具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1：一种孟鲁司特钠的制备方法，具体如下：A.向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，250mL乙酸乙酯，9.96mL2-氨基-1-丁醇，搅拌溶清，控温15～25℃搅拌5小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐，收率92％。B.向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐，400mL甲苯，回流至溶清，降温，控温5～10℃，析晶5小时，抽滤，60℃真空干燥8小时，得到孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐，收率95％。C.向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐，400mL二氯甲烷，
搅拌下滴加乙酸水溶液(10mL乙酸，用100mL纯化水稀释)，滴加完毕后继续搅拌15min，静置分相，有机相用100mL水洗，30g无水硫酸钠搅拌干燥1小时，减压浓缩得到孟鲁司特酸，收率97.4％，纯度99.9％。D.向1000mL三口瓶中依次加入30g孟鲁司特酸，300mL无水甲醇，缓慢加入2.05g氢氧化钠，溶清后依次加入1.5g活性炭、4.5g无水硫酸钠，温度控制在15～25℃反应1小时后，过滤，浓缩，加入150mL正庚烷，控温5～15℃析晶1小时，过滤，70℃真空干燥24小时，得到孟鲁司特钠，收率97.2％，纯度99.9％，苯乙烯、亚砜杂质含量低于0.03％。实施例2：一种孟鲁司特钠的制备方法，具体如下：A.向500mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸粗品，350mL乙酸乙酯，8.3mL2-氨基-1-丁醇，搅拌溶清，控温15～25℃搅4小时，抽滤，50℃真空干燥6小时，得到孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐，收率90％。B.向1000mL三口瓶中依次加入50g孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐，700mL甲苯，回流至溶清，降温，控温20～本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种孟鲁司特钠(下式I)的制备方法，其特征在于，所述方法包括：A.将孟鲁司特酸(下式Ⅱ)粗品转化为孟鲁司特酸2‑氨基‑1‑丁醇盐(下式Ⅲ)；B.将孟鲁司特酸2‑氨基‑1‑丁醇盐进行重结晶精制；C.将精制后的孟鲁司特酸2‑氨基‑1‑丁醇盐酸化，游离得到高纯度的孟鲁司特酸；D.将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠。

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特钠(下式I)的制备方法，其特征在于，所述方法包括：A.将孟鲁司特酸(下式Ⅱ)粗品转化为孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐(下式Ⅲ)；B.将孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐进行重结晶精制；C.将精制后的孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐酸化，游离得到高纯度的孟鲁司特酸；D.将孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠。2.如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体为将孟鲁司特酸粗品溶于有机溶剂中，加入2-氨基-1-丁醇，0～40℃搅拌反应1-24小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐。3.如权利要求2所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种。4.如权利要求2所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯，用量为每克孟鲁司特酸加入5mL乙酸乙酯。5.如权利要求2所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述孟鲁司特酸与2-氨基-1-丁醇的摩尔比为1:1.0～2.5，优选为1:1.2。6.如权利要求2所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，搅拌温度为15～25℃，搅拌时间为4～5小时。7.如权利要求1所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体为将孟
\t鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐溶于有机溶剂中，然后降温至-10～30℃析晶1～36小时，过滤、干燥得到孟鲁司特酸2-氨基-1-丁醇盐。8.如权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，冯启国，徐新福，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37