本发明专利技术涉及复合颗粒制剂，其包含含有左西替利嗪或其可药用盐、环糊精或其衍生物和碱化剂的第一颗粒部分；以及含有孟鲁司特或其可药用盐、环糊精或其衍生物和碱化剂的第二颗粒部分。该制剂可以通过使左西替利嗪和孟鲁司特与环糊精形成包合复合物以及使用碱化剂从而有效地抑制左西替利嗪和孟鲁司特之相关化合物的产生。该制剂不仅显示出提高的稳定性和生物利用度，还由于其有效地掩蔽苦味而改善了患者的依从性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有改善的稳定性和生物利用度的包含左西替利嗪和孟鲁司特的复 合颗粒制剂，其用于预防或治疗变应性鼻炎（allergic rhinitis)和哮喘。
技术介绍
据估计，全世界约3亿人患有哮喘。虽然难以比较一种疾病在不同地区之间的患 病率，但是根据对儿童和成人的标准调查方法进行的调查，在不同国家的人口中，哮喘的全 球患病率为1 %至18%。 哮喘是一种常见的气道慢性、变应性炎性疾病，许多细胞和多种介质参与其中。气 道的炎症与气道的高敏性有关，引起例如反复喘息、呼吸困难、胸部不适、剧烈咳嗽等症状。 可通过哮喘的临床、生理学和病理学特点来定义哮喘。根据其临床定义，疾病伴随发生反复 的呼吸问题、反复喘息和咳嗽；在生理学定义中，是气道的高敏性和部分可逆的气道阻塞； 以及病理学上，是气道的慢性、变应性炎症。 变应性鼻炎指的是在鼻膜的过敏原暴露后，由IgE介导的炎症所诱导的鼻子的症 状性疾病。变应性鼻炎的症状包括鼻漏（rhinorrhea)、鼻塞（nasal obstruction)、鼻痒 (nasal itching)、打喷嚏（sneezing)、眼部瘙痒（ocular pruritis)等。 变应性鼻炎和哮喘可单独发生。然而，有研究显示变应性鼻炎患者中58%患有哮 喘且哮喘患者中85%至95%也患有变应性鼻炎，这两个患者组之间具有很高比例的并发 症。因此，一直需要开发用于治疗这两种病症的具有改善之稳定性和效力的复合制剂。 同时，西替利嗪（cetirizine)是（2-(4-((4-氯苯基）苯基甲基）-1-哌嗪基）乙 氧基）乙酸，且其左旋和右旋的镜像对映体分别称为"左西替利嗪（levocetirizine) "和 "右西替利嗪（dextrocetirizine) "。 可通过分解或使用西替立嗪的外消旋混合物不对称地合成来获得左西替利嗪，例 如，如在GB专利号2, 225, 321公布的常规方法或如在U. S.专利号4, 800, 162和5, 057, 427 中公布的酵母生物催化水解法。左西替利嗪具有抗组胺性质，因此可用作抗变应性剂、抗组 胺剂以及抗惊厥剂和支气管扩张剂。另外，已批准左西替利嗪二盐酸盐用于治疗变应性鼻 炎并以 Xyzal (Yuhan Corporation)出售。 同时，孟鲁司特（montelukast)是半胱氨酰白三稀受体（CysLTl)的诘抗剂，其用 于预防和治疗白三烯介导的疾病。此外，孟鲁司特可用于治疗变应性鼻炎、特应性皮炎、慢 性荨麻疹、窦炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、结膜炎（包括鼻结膜炎）、偏头痛、囊肿纤维化、 病毒性细支气管炎等（参见 S. E. Dahlen，Eur. J. Pharmacol.，533 (1-3)，40-56 (2006))。 左西替利嗪和孟鲁司特各自展现出不同的治疗机制，并且它们一起可以带来治疗 变应性鼻炎或哮喘的协同效应。另外，随着服用这些药物的婴儿、儿童和老年患者的数量增 多，日益需要开发可帮助改善患者对左西替利嗪和孟鲁司特的依从性的复合颗粒制剂，并 且需要改善这两种相对不稳定的化合物的稳定性。 左西替利嗪显示出理化性质的不稳定性，并且其难以随着时间而保持稳定性。左 西替利嗪有三个主要降解产物：相关化合物A(式I)、相关化合物B (式II)和相关化合物 E(式III)。相关化合物A和B是通过左西替利嗪的水解产生的。此外，左西替利嗪盐酸盐 也有缺点，原因是它的苦味降低了患者的依从性。 孟鲁司特也随着时间而变得不稳定。例如，根据Μ. M. Al Omari等，已知当暴露于 光、潮湿和热时，固体或液体状态的孟鲁司特是不稳定的，并产生降解产物例如孟鲁司特亚 讽（式 IV)和孟鲁司特顺式异构体（式V) (Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，45, 2007,465-471)。此外，已报道，当市售的顺尔宁（Singulair)可咀嚼片暴露 在阳光下时，3周后孟鲁司特亚砜的量提高了 2. 4%;并且当在0.1 M盐酸溶液中的孟鲁司特 暴露于钠蒸气灯下6小时时，孟鲁司特顺式异构体的量增加了 14. 6%。 本专利技术的专利技术人已经对包含左西替利嗪和孟鲁司特作为活性成分的复合制剂进 行了研究。然而，由于这些化合物的理化性质，在存储和施用这样的制剂时存在困难。当以 片剂的形式制备时，在吞咽或咀嚼有困难的患者中或不喜欢这类制剂的那些患者（例如， 儿童）中仍存在患者依从性降低的问题。 专利技术概沐 因此，本专利技术的一个目的是提供掩蔽味道的复合颗粒制剂，其包含左西替利嗪和 孟鲁司特且具有改善的稳定性和良好的生物利用度。 根据本专利技术的一个目的，提供了复合颗粒制剂，其包含（a)包含左西替利嗪或其 可药用盐、环糊精或其衍生物和碱化剂的第一颗粒部分；和（b)包含孟鲁司特或其可药用 盐、环糊精或其衍生物和碱化剂的第二颗粒部分。 根据本专利技术的复合颗粒制剂含有左西替利嗪和孟鲁司特，其各自与环糊精形成包 合复合物（clathrate complex)，并且采用碱化剂。因此，可防止两种主要成分之间任何可 能的接触；可在长期存储过程中抑制相关化合物的产生；并且也可以改善活性成分的生物 利用度。此外，可掩蔽左西替利嗪的苦味，从而改善患者的依从性。 附图简述 图1示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C/75%RH)下6个月产生的左西替利嗪相关化合物A的量与其 初始量进行了比较。 图2示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C /75% RH)下6个月产生的左西替利嗪相关化合物B的量与其 初始量进行了比较。 图3示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C /75% RH)下6个月产生的左西替利嗪相关化合物E的量与其 初始量进行了比较。 图4示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C/75% RH)下6个月产生的未知的左西替利嗪相关化合物（RRT =0. 59)的量与其初始量进行了比较。 图5示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C/75% RH)下6个月产生的未知的左西替利嗪相关化合物（RRT =0. 64)的量与其初始量进行了比较。 图6示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C /75% RH)下6个月产生的左西替利嗪相关化合物的总量与其 初始量进行了比较。 图7示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C /75% RH)下6个月产生的鲁司特亚砜的量与其初始量进行了 比较。 图8示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结果，将在加速条件（40°C /75% RH)下6个月产生的鲁司特顺式异构体的量与其初始量 进行了比较。 图9示出了在实施例1至8和比较例1至7中获得的复合颗粒制剂的稳定性测试 的结本文档来自技高网...
【技术保护点】
复合颗粒制剂，其包含：(a)第一颗粒部分，其包含左西替利嗪或其可药用盐、环糊精或其衍生物和碱化剂；以及(b)第二颗粒部分，其包含孟鲁司特或其可药用盐、环糊精或其衍生物和碱化剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：林昊泽，金用镒，朴宰贤，禹锺守，权宅灌，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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