用于预防或治疗短肠综合征的促胰岛素肽和GLP-2的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及使用促胰岛素肽和GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗短肠综合征的促胰岛素肽和GLP
‑
2的组合疗法


[0001]本专利技术涉及使用促胰岛素肽和GLP
‑
2的组合疗法，用于预防或治疗短肠综合征(short bowel syndrome)。

技术介绍

[0002]短肠综合征(SBS)是先天性小肠短缩或由于外科手术等原因导致的一定比例的小肠获得性丧失(小肠吸收面积减少)所致的消化吸收障碍，而症状可包括营养吸收不足、营养吸收障碍、腹痛、腹泻、脂肪痢(steatorrhea)、乳糖不耐受、脱水、体重减轻、嗜眠、疲劳等。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)是一种由33个氨基酸构成的肽激素，由小肠的L细胞根据摄入的营养产生。GLP
‑
2引发小肠和大肠的粘膜生长、促进肠细胞和隐窝细胞的生长以及抑制细胞凋亡。GLP
‑
2还会增加小肠内营养的吸收并降低肠渗透性。GLP
‑
2抑制胃排空和胃酸分泌、提高肠血流速以及放松肠平滑肌。还有报道称，在短肠综合征啮齿动物实验模型中，GLP
‑
2增强消化道中的营养吸收和吸收(Ljungmann K.et al.,Am.J.Physiol.Gastrointest Liver Physiol.,2001,281(3):G779
‑
85)。
[0004]与此同时，作为一类促胰岛素肽，胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是由回肠和结肠的L细胞分泌的肠促胰岛素激素。GLP
‑
1的主要作用是增加胰岛素分泌，并使分泌依赖葡萄糖，使得不发生低血糖。由于其特性，GLP
‑
1被用作二型糖尿病的治疗方法，但由于其在血液中的半衰期短至约2分钟，因此其作为药物的开发受到显著限制。作为GLP
‑
1激动剂开发和市售的毒蜥外泌肽
‑
4(Exendin
‑
4)是一种从吉拉毒蜥(Gila monster)唾液腺中纯化的GLP
‑
1类似物。毒蜥外泌肽
‑
4对DPP
‑
IV(二肽基肽酶
‑
4)具有抗性，以及比GLP
‑
1生理活性更高，因此其体内半衰期为2至4小时，长于GLP
‑
1(US 5,424,286)。然而，不能仅通过提高对DPP
‑
IV的抗性来预期足够的生理活性持续时间。例如，目前市场上的毒蜥外泌肽
‑
4(艾塞那肽，exenatide)需要通过注射向患者一天施用两次，并且仍存在缺点，即施用引起的呕吐和恶心的引发对患者来说是极大地难以承受的。
[0005]迄今为止，使用GLP
‑
2对短肠综合征治疗剂的开发尚未完成，因此需要继续开发治疗剂。

技术实现思路

[0006]【技术问题】
[0007]本专利技术的目的是提供组合使用促胰岛素肽和胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)用于预防、改善或治疗短肠综合征的疗法。
[0008]本专利技术的另一个目的是提供用于预防或治疗短肠综合征的含有促胰岛素肽的药物组合物，其中所述药物组合物与GLP
‑
2组合施用。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供用于预防或治疗短肠综合征的含有GLP
‑
2的药物组合
物，其中所述药物组合物与促胰岛素肽组合施用。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供含有促胰岛素肽和GLP
‑
2的组合。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供用于预防、改善或治疗短肠综合征的药物组合物，所述药物组合物包含所述组合。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供用于预防、改善或治疗短肠综合征的药物套组(kit)，所述药物套组包含促胰岛素肽和GLP
‑
2。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供用于预防、改善或治疗短肠综合征的方法，所述方法包括在有需要的对象中施用和/或使用所述组合、药物组合物或药物套组。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供用于预防、改善或治疗短肠综合征的方法，所述方法包括在有需要的对象中组合施用和/或使用含有药学有效量的促胰岛素肽的组合物和含有药学有效量的GLP
‑
2的组合物。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供所述组合、药物组合物或药物套组在预防、改善或治疗短肠综合征中的用途和/或所述组合、药物组合物或药物套组在制备用于预防、改善或治疗短肠综合征的药物中的用途。
[0016]【技术方案】
[0017]体现本专利技术的一个方面是组合使用促胰岛素肽和GLP
‑
2用于预防、改善或治疗短肠综合征的疗法。
[0018]体现本专利技术的一个方面是用于预防、改善或治疗短肠综合征的含有促胰岛素肽的组合物，其中所述促胰岛素肽与GLP
‑
2组合施用。
[0019]作为一个实施方式，本专利技术是用于预防、改善或治疗短肠综合征的药物组合物，所述药物组合物含有药学有效量的促胰岛素肽，其中所述药物组合物与GLP
‑
2组合施用。
[0020]作为另一个实施方式，本专利技术是用于预防或改善短肠综合征的含有促胰岛素肽的食品组合物，其中所述食品组合物与GLP
‑
2组合施用。
[0021]体现本专利技术的一个方面是用于预防、改善或治疗短肠综合征的含有GLP
‑
2的组合物，其中GLP
‑
2与促胰岛素肽组合施用。
[0022]作为一个实施方式，本专利技术是用于预防、改善或治疗短肠综合征的药物组合物，所述药物组合物含有药学有效量的GLP
‑
2，其中所述药物组合物与促胰岛素肽组合施用。
[0023]作为另一个实施方式，本专利技术是用于预防或改善短肠综合征的含有GLP
‑
2的食品组合物，其中所述食品组合物与促胰岛素肽组合施用。
[0024]根据前述实施方式中任一项的组合物，其中所述促胰岛素肽选自胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)；毒蜥外泌肽
‑
3；毒蜥外泌肽
‑
4；胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)、毒蜥外泌肽
‑
3和毒蜥外泌肽
‑
4的激动剂、衍生物、片段和变体；及其组合。
[0025]根据前述实施方式中任一项所述的组合物，其中所述促胰岛素肽是这样的促胰岛素肽衍生物：其中促胰岛素肽的N端组氨酸残基被咪唑并乙酰基去组氨酸(deshistidine)、去氨基组氨酸、β
‑
羟基咪唑并丙酰基去组氨酸、N
‑
二甲基组氨酸或β
‑
羧基咪唑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于预防或治疗短肠综合征的药物组合物，其包含药学有效量的促胰岛素肽，其中所述药物组合物与胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)组合施用。2.用于预防或治疗短肠综合征的药物组合物，其包含药学有效量的GLP
‑
2，其中所述药物组合物与促胰岛素肽组合施用。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述促胰岛素肽选自胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)；毒蜥外泌肽
‑
3；毒蜥外泌肽
‑
4；所述胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)、毒蜥外泌肽
‑
3和毒蜥外泌肽
‑
4的激动剂、衍生物、片段和变体；及其组合。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述促胰岛素肽是这样的促胰岛素肽衍生物：其中促胰岛素肽的N端组氨酸残基被咪唑并乙酰基去组氨酸、去氨基组氨酸、β
‑
羟基咪唑并丙酰基去组氨酸、N
‑
二甲基组氨酸或β
‑
羧基咪唑并丙酰基去组氨酸取代。5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述促胰岛素肽是天然毒蜥外泌肽
‑
4、去除了作为毒蜥外泌肽
‑
4的N端的第一个氨基酸的组氨酸残基的α
‑
碳和与所述α
‑
碳键合的N端氨基的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物、去除了毒蜥外泌肽
‑
4的N端氨基的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物、毒蜥外泌肽
‑
4的N端氨基被羟基取代的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物、毒蜥外泌肽
‑
4的N端氨基被两个甲基修饰的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物、毒蜥外泌肽
‑
4的N端氨基被羧基取代的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物、毒蜥外泌肽
‑
4的第十二个氨基酸(赖氨酸)被丝氨酸取代的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物或毒蜥外泌肽
‑
4的第十二个氨基酸(赖氨酸)被精氨酸取代的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物。6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
2是天然GLP
‑
2或GLP
‑
2衍生物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
2衍生物是这样的GLP
‑
2衍生物：其中天然GLP
‑
2序列中的至少一个氨基酸经历选自取代、添加、缺失、修饰及其组合的变异。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
2衍生物经历SEQ ID NO:1中氨基酸1、2、30和33当中的至少一个氨基酸的变异。9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
2衍生物包括由下式1表示的氨基酸序列：[式1]X1X2DGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTX
30
ITDX
34
(SEQ ID NO:9)其中，X1是组氨酸、咪唑并乙酰基去组氨酸、去氨基组氨酸、β
‑
羟基咪唑并丙酰基去组氨酸、N
‑
二甲基组氨酸或β
‑
羧基咪唑并丙酰基去组氨酸；X2是丙氨酸、甘氨酸或2
‑
氨基异丁酸(Aib)；X
30
是赖氨酸或精氨酸；并且X
34
不存在，或是赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、6
‑
叠氮基赖氨酸或半胱氨酸；前提是从式1表示的氨基酸序列中排除SEQ ID NO:1的序列。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中在所述GLP
‑
2衍生物中(1)X1是咪唑并乙酰基去组氨酸，X2是甘氨酸，X
30

【专利技术属性】
技术研发人员：崔宰赫，李珍奉，李相贤，权贤珠，洪性熙，刘宁相，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：