GLP-1、GIP和胰高血糖素受体三重激动剂制造技术

本发明专利技术涉及作为GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
‑
1、GIP和胰高血糖素受体三重激动剂


[0001]本专利技术涉及作为胰高血糖素样肽1受体(GLP
‑
1R)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)和胰高血糖素受体(GcgR)的激动剂的新型化合物，其具有延长的作用谱。
[0002]序列表的援引并入
[0003]本申请与电子形式的序列表一起提交。该序列表的全部内容通过引用并入本文。名称为“200078WO01 sequence listing_ST25”的序列表为37,918个字节，创建于2021年10月21日。

技术介绍

[0004]胰高血糖素样肽1(GLP
‑
1)是肠道肠内分泌细胞衍生的激素，并且是两种重要的内源性生理性肠降血糖素之一。GLP
‑
1通过刺激响应于营养物质(葡萄糖)的葡萄糖依赖性胰岛素分泌来改善血糖控制，抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空，并且主要通过减少食物摄取来诱导体重减轻。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是另一种重要的肠降血糖素，它通过刺激响应于营养物质(脂肪、葡萄糖)的胰岛素分泌来改善血糖控制。此外，GIP似乎改善血浆脂质分布并刺激骨骼中的钙积累。GIP类似物通过在双重给药中与GLP
‑
1类似物的叠加/协同作用以及作为单分子共激动剂而诱导体重减轻并改善血糖控制(Finan等人,Sci Transl Med,2013,5(209):209ra151；Frias等人,Cell Metab,2017,26(2):343
>‑
352；Coskun等人,Mol Metab,2018,18:3
‑
14；Frias等人,Lancet,2018,392(10160):2180
‑
2193)，因此代表了用于放大基于GLP
‑
1的药理学的合适候选物。
[0005]胰高血糖素(Gcg)通过促进糖原分解和糖异生来提高肝葡萄糖产生，从而防止低血糖的发生。另外，已证明胰高血糖素能刺激脂解，增加能量消耗，并减少肝脂蛋白产生。已经表明，与单独的GLP
‑
1所达到的效果相比，胰高血糖素在与GLP
‑
1联合时提供额外的体重减轻(Evers等人,J Med Chem,2017,60(10):4293
‑
4303；Henderson等人,Diabetes Obes Metab 2016,18(12):1176
‑
1190；Day等人,Nat Chem Biol,2009,5(10):749
‑
757)。这似乎是由GLP
‑
1的厌食/饱腹作用与胰高血糖素的产热和解脂作用相结合来驱动的。如两种GLP
‑
1/Gcg受体共激动剂的临床研究所示，GLP
‑
1的促胰岛素和胰岛素致敏作用可以抵消慢性胰高血糖素作用的潜在致糖尿病倾向(Tillner等人,Diabetes Obes Metab,2019,21(1):120
‑
128；Parker等人,J Clin Endocrinol Metab,2019,105(3):803
‑
820)。然而，必须仔细控制GLP
‑
1活性与胰高血糖素活性的比率，以维持血糖控制，从而限制可实现的体重减轻功效。
[0006]当与GLP
‑
1和GIP两者联合时，胰高血糖素有限的治疗窗口可以得到缓解，GLP
‑
1和GIP都能急性刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并长期增强胰岛素敏感性。这种双重肠降血糖素活性根据小鼠药理学来预测，以允许更积极的胰高血糖素药理学，从而推动额外的功效，而具有较低的致糖尿病倾向。另外，胰高血糖素对能量消耗的影响既不会被GLP
‑
1也不会被GIP抵消，而GLP
‑
1和GIP继而提供了它们自己的厌食作用。因此，三重激动剂肽有望提供葡萄糖控制，并伴有比使用GLP
‑
1/GIP或GLP
‑
1/Gcg共激动作用所能达到的效果更高的脂肪量
减少(Finan等人,Nat.Med.,2015,21(1):27
‑
36)。
[0007]GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂及其潜在的医药用途在数篇专利申请中有所描述。WO 2019/125929、WO 2019/125938和WO 2015/067716中描述了适用于人类每周一次给药的长效三重激动剂。WO 2017/009236中描述了长效胰高血糖素类似物与长效GLP
‑
1/GIP共激动剂的共同给药。US 2019/0218269和US 2019/0153060中描述了旨在通过与Fc片段偶联而延长的三重激动剂。WO2017/009236、WO 2015/155141、WO 2014/096145、WO 2014/096148和WO 2014/096150中描述了适用于人类每日一次给药的具有三重激动活性和延长作用的毒蜥外泌肽
‑
4衍生物。然而，迄今为止尚没有任何一种三重激动剂产品获得上市批准。

技术实现思路

[0008]本专利技术涉及包含肽和取代基的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中该取代基在选自位置16、17和21的位置处共价连接至该肽，例如，该取代基通过该肽中选自位置16、17和21的位置处的赖氨酸的ε
‑
氨基而连接。该取代基延长了三重激动剂的半衰期，并且包含含有二脂肪酸的延长体A
‑
和连接体B
‑
C
‑
。本专利技术还涉及包含这类三重激动剂和药学上可接受的辅料的药物组合物，以及所述三重激动剂的医药用途。
[0009]在一方面，本专利技术涉及包含肽和取代基的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中所述肽的氨基酸序列为：
[0010]X1X2X3GTFTSDYSX
12
X
13
LX
15
KX
17
X
18
AX
20
X
21
FVX
24
WLLX
28
GGPSS GAPPPS(SEQ ID NO:45)，其中
[0011]X1为H或Y
[0012]X2为Aib
[0013]X3为H或Q
[0014]X
12
为K、I或Y
[0015]X
13
为Y或L
[0016]X
15
为D或E
[0017]X
17
为Q、R或K
[0018]X
18
为A、Y或K
[0019]X
20
为Aib、Q、E、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含肽和取代基的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中所述肽的氨基酸序列为：X1X2X3GTFTSDYSX
12
X
13
LX
15
KX
17
X
18
AX
20
X
21
FVX
24
WLLX
28
GGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:45)，其中X1为H或YX2为AibX3为H或QX
12
为K、I或YX
13
为Y或LX
15
为D或EX
17
为Q、R或KX
18
为A、Y或KX
20
为Aib、Q、E、R或HX
21
为E或KX
24
为N或QX
28
为A或E；其中所述肽具有C末端酸或酰胺；并且其中所述取代基共价连接至选自位置16、17和21的位置处的K的ε
‑
氨基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中所述取代基共价连接至位置16的K的ε
‑
氨基。3.根据前述权利要求中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中X1X2X3选自HAibH和YAibQ。4.根据前述权利要求中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中SX
12
X
13
LX
15
选自SYYLE(SEQ ID NO:54)、SILLE(SEQ IDNO:55)、SYLLE(SEQ ID NO:56)、SIYLE(SEQ ID NO.57)和SIYLD(SEQ ID NO:58)。5.根据前述权利要求中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中KX
17
X
18
AX
20
选自KQAAAib(SEQ ID NO:59)、KKAAAib(SEQ ID NO:60)、KQYAAib(SEQ ID NO:61)和KKYAAib(SEQID NO:62)。6.根据前述权利要求中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中所述肽的氨基酸序列为：HX2HGTFTSDYSX
12
X
13
LX
15
KX
17
X
18
AX
20
EFVX
24
WLLX
28
GGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:47)，其中X2为AibX
12
为I或YX
13
为Y或LX
15
为D或EX
17
为Q或KX
18
为A或YX
20
为AibX
24
为N或QX
28
为A或E。
7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中所述肽的氨基酸序列为：YX2QGTFTSDYSX
12
X
13
LX
15
KX
17
X
18
AX
20
EFVX
24
WLLX
28
GGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:50)，其中X2为AibX
12
为I或YX
13
为Y或LX
15
为D或EX
17
为Q或KX
18
为A或YX
20
为AibX
24
为N或QX
28
为A或E。8.根据前述权利要求中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中所述取代基为A
‑
B
‑
C
‑
，其中A
‑
为化学式1化学式1：HOOC
‑
(CH2)
p
‑
CO
‑
*p为16
‑
20范围内的整数；B
‑
选自化学式2或化学式3：化学式2：*
‑
NH
‑
CH(COOH)
‑
(CH2)2‑
CO
‑
*化学式3：*
‑
NH
‑
CH2‑
(C6H
10
)
‑
CO
‑
NH
‑
CH(COOH)
‑
(CH2)2‑
CO
‑
*；并且C
‑
选自化学式4或化学式5：化学式4：*
‑
[NH
‑
((CH2)2‑
O)2‑
CH2‑
CO]2‑
*化学式5：*
‑
[NH
‑
(CH2)4‑
CH(NH2)
‑
CO]2‑
*其中*表示连接点，并且A、B和C以所示顺序通过酰胺键互相连接。9.根据前述权利要求中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中所述取代基A
‑
B
‑
C
‑
选自：化学式6：；化学式7：；化学式8：；
化学式9：；化学式10：化学式11：化学式12：和化学式13：10.根据前述权利要求中任一项所述的GLP
‑
1/GIP/Gcg受体三重激动剂，其中三重激动剂选自：Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLD
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(17
‑
羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第1号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLDK
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(17
‑
羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
AA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第2号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLDKQAA
‑
Aib
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(17
‑
羧基
十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
FVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第3号化合物)：Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLDKQAA
‑
Aib
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(17
‑
羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
FVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第4号化合物)：Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLD
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第5号化合物)：Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLD
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第6号化合物)：Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLDKQAA
‑
Aib
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
FVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第7号化合物)：
；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLDKQAA
‑
Aib
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
FVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第8号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLDK
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
AA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第9号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLDK
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
AA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第10号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLEKQAA
‑
Aib
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
FVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第11号化合物)：
Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第12号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第13号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第14号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVNWLLAGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第15号化合物)：
；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第16号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第17号化合物)：；Y
‑
Aib
‑
HGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第18号化合物)：；H
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第19号化合物)：
Y
‑
Aib
‑
QGTFTSDYSIYLE
‑
K[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[2
‑
[2
‑
[2
‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]
‑
QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第20号化合物)：H
‑
Aib
‑
HGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第21号化合物)：；H
‑
Aib
‑
HGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]
‑
QAA
‑
Aib
‑
EFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第22号化合物)：；H
‑
Aib
‑
HGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
羧基
‑4‑
[[4
‑
[(19
‑
羧基十九碳酰基氨基)甲基]环己烷羰基]氨基]丁酰基]氨基]己酰基]氨基]己酰基]
‑
QAAQEFVQWLLEGGPSSGAPPPS
‑
NH2(第23号化合物)：H
‑
Aib
‑
HGTFTSDYSIYLE
‑
K[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(2S)
‑2‑
氨基
‑6‑
[[(4S)
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：