【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及葡萄糖敏感性白蛋白结合二硼缀合物。更具体地，本专利技术提供了可作为中间体化合物用于合成二硼缀合物的新型二硼化合物，特别是二硼酸(diboronate)或双硼氧杂戊环(diboroxole)化合物。
技术介绍
1、硼酸因其通过形成硼酸酯而结合葡萄糖和其他碳水化合物和多元醇的能力而闻名。这种葡萄糖结合是共价的，但结合平衡是快速且可逆的，因此该结合表现为复合物形成，其位移常数(kd)在毫摩尔范围内。
2、简单的硼酸的pka值约为9，但由于硼酸化物形式与葡萄糖的结合最强(参见图2)，因此使用吸电子基团调节硼酸pka值可在生理ph 7.5下提供较强的葡萄糖亲和力。值得注意的是，单硼酸化物结合葡萄糖的kd值在10-50毫摩尔的范围内，这与葡萄糖波动的生理范围(在糖尿病患者中通常为1-30mm)不能很好地匹配。
3、如在探索光学葡萄糖传感器中所广泛研究的，通过使用二硼酸可以获得更强的葡萄糖亲和力。然而，用作光学葡萄糖传感器的二硼酸化物一般是有色的和荧光的(hansen,hoeg-jensen等人,sensors and actuators b161(2012)45)，这样的性质对于其他应用，特别是对于治疗用途而言并非总是理想的。
4、二硼酸化物对葡萄糖与对其他多元醇相比的选择性对所述化合物的体内应用而言是理想的性质。大量的二硼酸化物文献集中于对葡萄糖与对果糖相比的选择性，但是从未发生毫摩尔的血液果糖浓度，即使在富含果糖的餐食后。另一方面，血液乳酸浓度在休息时处于低毫摩尔值，但在剧烈运动过程中可
5、为了开发光学葡萄糖传感器而确定的二硼酸一般缺乏缀合柄，因此并不特别适合与基于蛋白质和肽的药物连接。
6、许多基于蛋白质和肽的药物，特别是胰岛素、glp-1和胰淀素(amylin)，用于治疗糖尿病。然而，这类治疗剂在低和高血糖值下具有大致相同的生物活性，并且这类药物的使用可导致极低的血糖值，伴随有低血糖的风险，低血糖是一种危及生命的状况。
技术实现思路
1、尽管降低血糖的药物成功地用于治疗糖尿病，但是即使在患者不希望改变血糖水平的情况下，这类药物也能够降低血糖水平。当血糖低于大约5mm葡萄糖的正常空腹值时，可能尤其如此。因此，使糖尿病相关的肽和蛋白质药物具有葡萄糖调节的生物活性，例如胰岛素在低血糖值时具有较弱的降糖活性，将是有利的。
2、根据本专利技术，提供了某些二硼酸和双硼氧杂戊环化合物，这些二硼化合物以低毫摩尔范围(大约0.2-5mm)内的kd值结合葡萄糖，并且这些化合物具有良好的对葡萄糖与对乳酸相比的选择性。而且，本专利技术的二硼化合物含有缀合柄，例如羧基，因此它们可以与糖尿病相关的基于蛋白质和肽的药物缀合，例如通过连接至该蛋白质或肽的(天然的或置换/引入的)赖氨酸残基或n-末端。
3、此外，本专利技术的二硼化合物能够与人血清白蛋白(hsa)结合，因而具有双重作用，因为这种结合也是葡萄糖敏感的(由于肽上的受体结合位点的阻断，二硼肽的hsa结合的部分无活性)。白蛋白结合通常可以延长基于肽和蛋白质的药物的体内半衰期。由于保护了白蛋白结合的部分免于酶促降解和肾脏消除，并且仅游离部分具有生物活性，从而防止了受体介导的白蛋白结合部分的清除，因此实现了延长的作用。
4、脂肪酸缀合的基于蛋白质和肽的药物的hsa结合是已经建立的使肽/蛋白质在体内具有长效作用的方法。然而，关于不包含脂肪酸的本专利技术的二硼缀合的肽和蛋白质能够与hsa结合，并且该结合对葡萄糖敏感，从未见报道。
5、因此，在其第一方面，本专利技术提供了如本文所述的由通式i代表的新型二硼化合物。
6、在其他方面，本专利技术提供了如本文所述的式ia，更特别是式ia、ib、ic、id、ie、if、ig、ih和ii的新型二硼化合物。
7、在进一步的方面，本专利技术涉及所述二硼化合物作为中间体在制备本专利技术的二硼缀合物中的用途。
8、在另一方面，本专利技术提供了如本文所述的由通式i’代表的新型二硼缀合物。
9、通过以下的详细描述和实施例，本专利技术的其他目的对于本领域技术人员将是明显的。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.由式I代表的二硼化合物
2.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式Ia的连接体：
3.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式Ib的连接体：
4.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式Ic的连接体：
5.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式Id的连接体：
6.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式Ie的连接体：
7.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式If的连接体：
8.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式Ig的连接体：
9.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中X代表式Ih的连接体：
10.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式I代表，其中
11.根据权利要求1所述的二硼化合物，其选自
12.二硼缀合物，其中根据权利要求1至11中任一项的二硼化合物经由可选的连接体与原料药缀合。
14.由通式I’代表的二硼缀合物
15.根据权利要求1-11中任一项所述的二硼化合物，其作为中间体化合物用于制备根据权利要求12-14中任一项所述的二硼缀合物。
...【技术特征摘要】
1.由式i代表的二硼化合物
2.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式i代表，其中x代表式ia的连接体：
3.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式i代表，其中x代表式ib的连接体：
4.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式i代表，其中x代表式ic的连接体：
5.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式i代表，其中x代表式id的连接体：
6.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式i代表，其中x代表式ie的连接体：
7.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式i代表，其中x代表式if的连接体：
8.根据权利要求1所述的二硼化合物，其由式i代表，其中x代表式ig的连接体...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·克鲁瑟，M·K·汉森，M·W·B·蒙策尔，H·萨格森，P·索尔伯格，J·E·拉斯马森，C·贝伦斯，T·霍格·詹森，V·巴尔散克，Z·德罗布纳科瓦，L·德罗兹，M·阿夫拉内克，V·科特卡，M·施坦格尔，I·斯纳德尔，H·瓦纳瓦，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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