用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用，化合物的结构式如下：；化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗哮喘和/或过敏性鼻炎哮喘综合症的药物中的应用。一种药物组合物，包括该环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。本发明专利技术的系列化合物，在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗哮喘和/或过敏性鼻炎哮喘综合症的药物中，具有较好的前景。本发明专利技术的系列化合物，在制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗哮喘和/或过敏性鼻炎哮喘综合症的药物中，具有较好的前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用。
技术介绍
哮喘是一种以可逆性气道阻塞和非特异性气道高反应性为特征的慢性炎症疾病，涉及一系列炎性细胞和炎性递质的复杂过程。哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽，少数患者还可能有胸痛表现。目前，哮喘是一种常见病、多发病，严重影响人们的身心健康。支气管哮喘(哮喘)时气道阻塞的机制与气道平滑肌收缩，血管渗漏所致粘膜水肿、粘液分泌增加及以嗜酸细胞为主导的炎症细胞浸润等引起的支气管痉挛有关，多种炎性介质如组胺、白三烯(LTs)、血栓素、前列腺素等，参与上、下气道的炎症反应。哮喘涉及一系列炎性细胞和炎性介质的复杂过程[BritishMedicalJournal1998,316(15):1257-1258]，有研究表明白三烯在哮喘发病中起着重要作用[SampsonA，HolgateS.Leukotriencemodiilersinthetreatmentofasthma[J].BMJ，1998，316(5)：1257—1258.]。它对于哮喘的发生、发展起着关键作用。因而，白三烯受体拮抗剂成为哮喘临床治疗中最有效的介质拮抗剂，这类药物的使用可能实现哮喘治疗的重要突破。20世纪70年代晚期发现半胱氨酰白三烯(CysLT)是哮喘的重要介质。白三烯由炎症细胞如肥大细胞和嗜酸细胞等生成，在哮喘发病中有多方面生物学作用：增加血管通透性和水肿形成；增加黏液生成，减弱黏膜纤毛转运；吸引炎症细胞(如嗜酸细胞)从血液迁移到气道并释放炎性介质，损伤气道上皮；直接引起支气管痉挛，刺激平滑肌细胞增殖。白三烯通过其受体发挥作用。平滑肌细胞、树突状细胞、嗜酸细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞均有白三烯受体分布。免疫荧光检查显示，肺组织中无论是中央大气道还是外周小气道的平滑肌均有CysLT1受体的分布。白三烯受体拮抗剂(LTRA)在哮喘病人中可以改善通气和减轻症状，进一步支持了白三烯在哮喘中的作用。随着LTs在哮喘气道高反应性中的作用逐渐被认识，以及LTs受体部位被确认，白三烯受体拮抗剂(LTRA)与LTs合成抑制剂在防治哮喘中的地位引起关注。第一个白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂异丁司特(ibudilast,ketas)于1989年在临床应用。1996年新一代LTRAzafirlukast(商品名，安可来)作为抗哮喘、抗炎及抗过敏药物在国外上市，并已有一定临床应用经验。此类具有拮抗LTs作用的药物，为当前治疗哮喘的一种新趋势。白三烯受体拮抗剂(LTRAs)作用机理主要有以下几个方面：1.抗炎作用，预防和减轻粘膜炎性细胞浸润过敏性哮喘患者服用扎鲁司特或孟鲁司特，随着肺功能的改善，患者的痰液、外周血和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和巨噬细胞数显著减少，而且减少的程度与肺活量及白天症状改善程度相关。2.舒张支气管平滑肌。3.抑制运动诱发的支气管收缩。在哮喘患者中，运动引起的支气管收缩约占70％～80％，LTRAs可显著抑制运动诱发的支气管收缩。4.对不耐受阿司匹林性哮喘(AIA)的作用。不能耐受阿司匹林的哮喘患者，具有慢性鼻炎、反复发生鼻息肉、哮喘及不耐受类似阿司匹林药物的特征，这种哮喘用常规治疗是很难控制的，此类患者常伴有半胱氨酸白三烯的过度产生及LTC4合成酶的上调。许多研究证实与耐受阿斯匹林性哮喘患者和正常人相比，AIA的支气管活检组织LTC4合成酶过度表达，同时伴有肺泡灌洗液半胱氨酸白三烯水平的提高。LTRAs的耐受性好，近几年进行的大规模临床试验，证实LTRAs与安慰剂相比，具有显著的临床疗效，长期使用未发现明显的副作用，耐受性好，在儿童亦非常有效、安全。没有发生死亡和严重不良反应的报道。目前已上市和临床应用的LTRAs主要有扎鲁司特(Zafirlukast，安可来，Acolate)、普鲁司特(Pranukast)和孟鲁司特(Montelukast，顺尔宁，Singulair)。其中孟鲁司特是近年来开发的新型选择性高、耐受性好的强效半胱氨酰白三烯受体1(CysLTR.)阻滞剂类药物，能竞争性拮抗白三烯D4(LTD4)与Cys—LT1受体的结合，而抑制白三烯的活性，减少血管内皮生长因子的表达而调整血管渗透性，改善呼吸道水肿。能有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、支气管痉挛、气道粘液高分泌，降低气道高反应性,对重要器官或系统无明显不良反应,依从性较好，作为炎症介质拮抗剂其抗喘作用已得到肯定[MarkhamA，FauldsD.Montelukast[J].Drugs，1998，56(2)：251—7.]。临床主要用于成人及儿童哮喘病的预防和长期治疗[LEEKS，KIMSR，PARKHS，eta1.Cysteinylleukotrienereceptorantagonistregulatesvascularpermeabilitybyreducingvascularendothelialgrowthfactorexpression[J].AllergyClinlmmunol，2004，114(5)：1093—1099.]。一项双盲、随机、交叉、对照的临床研究显示，孟鲁司特可显著抑制吸入LTD4而引起支气管收缩[LepeleiveID，ReissTF，RocheHeF，et.Montelukastcausesprolonged，potentleukotrieneD4一receptorantagonismintheairwaysofpatientswithasthma[J].cfinPharmacolTher，1997，61(1)：83.]。孟鲁司特也可抑制运动引起的支气管收缩，BronskvEA等[BronskyEA，KempJP，ZhangJ，et“.Doserelatedprotectionofexecfisebronchoconstrictionbymontelukast，acysteinylleukotriene—receptorantagonist，attheandofa.once—dailydosinginterval[Jj.cfinPharmacolTher，1997，62(5)：556.]在哮喘患者身上试验了孟鲁司特对运动诱发的支气管收缩的抑制情况。孟鲁司特钠(顺尔宁)是第一个口服的白三烯受体拮抗剂。白三烯是支气管哮喘发病中一系列炎性细胞和炎性介质中的重要介质之一，对支气管哮喘的发生、发展，在哮喘的病理生理中起着关键作用。孟鲁司特钠(Montelukast，顺尔宁)是目前唯一一种每日服一次的强选择性白三烯受体拮抗剂，适用于成人及儿童哮喘和哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的治疗。由于其应用范围较广，服用方便，尽管生产及用于临床较晚，目前已经得到临床医师的广泛认同及临床应用。最近，美国食品和药品管理局(FDA)药物不良事件报告委员会(AERS)已经收到许多有关孟鲁司特钠(顺尔宁)等抗白三烯药物的神经精神方面的副作用报告，大部分报告都与孟鲁司特钠(顺尔宁)可以诱发自杀倾向有关。该药是目前最本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：其结构式如下所示：；其中：R1, R2代表H，卤素，—CF3，—CN，—NO2，或N3；R3代表低级烷基，低级链烯基，—CF3，—CH2F，—CHF2，CH2CF3，取代或未取代苯基，取代或未取代苄基，取代或未取代的2‑苯乙基，或两个R2基团连接到同一碳上形成含有0—2个杂原子，多至8元的环，其中所述的杂原子选自O，S和N；R4代表H或R3；R5代表H或药学上可以接受的盐对应的阳离子；R6, R7代表H，卤素，—CF3，—CN，—NO2，或N3。

【技术特征摘要】
1.用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：其结构式如下所示：
；
其中：
R1,R2代表H，卤素，—CF3，—CN，—NO2，或N3；
R3代表低级烷基，低级链烯基，—CF3，—CH2F，—CHF2，CH2CF3，取代或未取代苯基，取代或未取代苄基，取代或未取代的2-苯乙基，或两个R2基团连接到同一碳上形成含有0—2个杂原子，多至8元的环，其中所述的杂原子选自O，S和N；
R4代表H或R3；
R5代表H或药学上可以接受的盐对应的阳离子；
R6,R7代表H，卤素，—CF3，—CN，—NO2，或N3。
2.根据权利要求1所述的用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：所述的低级烷基为C1-8的烷基，所述的低级链烯基为C1-8的链烯基。
3.根据权利要求1所述的用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：其结构式如下所示：
。
4.根据权利要求3所述的用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物或其在药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖英杰，
申请(专利权)人：赖英杰，
类型：发明
国别省市：广东;44