TOLL样受体调节剂的固体形式制造技术

本发明专利技术提供4‑氨基‑2‑丁氧基‑8‑(3‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苄基)‑7,8‑二氢蝶啶‑6(5H)‑酮的结晶形式、溶剂合物和水合物，以及其制备方法。

Solid forms of TOLL like receptor modulators

The present invention provides 4 amino 2 tetrabutoxy 8 (3 (pyrrolidine 1 methyl) benzyl) 7,8 two hydrogen 6 pteridine (5H) solvent crystallization form, ketone compounds and hydrates, and its preparation method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TOLL样受体调节剂的固体形式相关申请的交叉引用本申请要求于2014年9月16日提交的美国临时申请号62/051,063的优先权，其出于所有目的整体并入本文。
技术介绍
本公开整体上涉及抗病毒化合物4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二羟基蝶啶-6(5H)-酮的结晶固体形式，制备所述形式的方法、以及使用它们的治疗方法。先天免疫系统为身体提供了抵抗入侵病原体的一线防御。在先天免疫应答中，入侵的病原体被种系编码的受体识别，其激活启动导致诱导细胞因子表达的信号级联。先天性免疫系统受体具有广谱特异性，识别在不同病原体中高度保守的分子结构。这些受体的一个家族被称为Toll样受体(TLR)，这是因为它们与首先在果蝇中鉴定和命名的受体具有同源性，并且存在于诸如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞等的细胞中。哺乳动物中存在至少十种不同的TLR。已经鉴定了针对这些受体中的一些的配体和相应的信号级联。例如，TLR2被细菌(例如大肠杆菌)的脂蛋白激活，TLR3被双链RNA激活，TLR4被革兰氏阴性细菌(例如沙门氏菌和大肠杆菌O157：H7)的脂多糖(即LPS或内毒素)激活，TLR5被活动细菌(例如李斯特菌)的鞭毛蛋白激活，TLR-7识别和响应咪喹莫特，TLR9被病原体DNA的非甲基化CpG序列激活。对这些受体中的每一种的刺激均导致转录因子NF-κB和其他参与调节细胞因子基因(包括编码肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和某些趋化因子的那些基因)表达的信号分子的激活。TLR-7的激动剂是免疫刺激剂，在体内诱导内源性干扰素-α的产生。有许多疾病、紊乱和病症与TLR相关，由此认为使用TLR激动剂进行治疗是有希望的，这些疾病、紊乱和病症包括但不限于黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、过敏性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化和病毒感染例如HBV、黄病毒科病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。用TLR激动剂治疗黄病毒科病毒感染是特别有希望的。黄病毒科的病毒包括至少三个可区分的属，包括瘟病毒属(pestivirus)，黄病毒属(flavivirus)和丙型肝炎病毒属(hepacivirus)(Calisher,etal.,J.Gen.Virol.,1993,70,37-43)。虽然瘟病毒引起许多经济上重要的动物疾病如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，典型猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和绵羊的边界病(BDV)，但它们在人类疾病中的重要性并未得到很好的体现(Moennig,V.,etal.,Adv.Vir.Res.1992,48,53-98)。黄病毒引起重要的人类疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒引起人类的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科引起的其他重要的病毒感染包括西尼罗河病毒(WNV)，日本脑炎病毒(JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨莱溪谷脑炎(MurrayValleyencephalitis)，圣路易斯型脑炎(StLouisencephalitis)，鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。综合来说，来自黄病毒科病毒家族的感染在全世界造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要开发黄病毒科病毒感染的有效治疗。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要原因(Boyer,N.etal.JHepatol.32:98-112,2000)，因此当前抗病毒研究的重要焦点涉及开发治疗人慢性HCV感染的改进方法(DiBesceglie,A.M.和Bacon,B.R.,ScientificAmerican,Oct.:80-85,(1999)；Gordon,C.P.,etal.,J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.；etal.,Nat.Rev.Micro.2007,5(6),453-463)。许多HCV治疗由Bymock等人在AntiviralChemistry&Chemotherapy,11:2；79-95(2000)中综述。目前，有几种抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)、干扰素-α(IFN)和索磷布韦(其为另一种核苷类似物)，用于治疗人类的慢性HCV感染。利巴韦林单独在降低病毒RNA水平方面不是有效的，具有显著的毒性，并且已知会诱导贫血。已经报道IFN和利巴韦林的组合在治疗慢性丙型肝炎中是有效的(Scott,L.J.,etal.Drugs2002,62,507-556)，但是给予这种治疗的患者不到一半显示持久的益处。HCV被诱导快速IFN应答的先天病毒感应机制所识别(Dustin,etal.,Annu.Rev.Immunol.2007,25,71-99)。可能的是，IFN的来源至少是被感染的肝细胞，特别是高度表达TLR-7受体并分泌大量IFN的浆细胞样树突状细胞(pDC)。Horsmans等人(Hepatology，2005,42,724-731)证明用TLR-7激动剂艾托立宾进行每日一次、为期七天的治疗降低了HCV感染患者中的血浆病毒浓度。Lee等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006,103,1828-1833)证明TLR-7刺激可以通过IFN和IFN非依赖性机制诱导HCV免疫。这些工作人员还揭示，TLR-7在正常以及HCV感染的肝细胞中表达。这些组合结果支持了如下结论，对TLR-7受体的刺激，例如通过施用TLR-7激动剂，是有效治疗天然HCV感染的可行机制。鉴于需要更有效的HCV感染治疗，需要开发安全和治疗有效的TLR-7激动剂。类似地，尽管存在有效的疫苗，但乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是全世界的主要公共健康问题，具有4亿慢性携带者。这些感染的患者具有发生肝硬化和肝细胞癌的风险(Lee,W.M.1997,N.Eng.J.Med.,337,1733-1745)。目前，据悉，仅仅在美国就有约125万慢性乙型肝炎携带者，每年有20万人通过接触血液或体液而受到新感染。作为人类癌症的病因，乙型肝炎病毒仅次于烟草。HBV诱导癌症的机制是未知的，但推断其可能直接触发肿瘤发生，或通过慢性炎症、肝硬化和与感染相关的细胞再生间接触发肿瘤发生。乙型肝炎病毒已经达到世界范围的流行水平。在宿主不知道感染的2至6个月的潜伏期后，HBV感染可导致急性肝炎和肝损伤，引起腹痛，黄疸和血液中一些酶水平升高。HBV可以引起暴发性肝炎，这是一种迅速进展的通常是致命的疾病形式，其中肝脏的大部分被破坏。患者通常会从急性病毒性肝炎中恢复。然而，在一些患者中，高水平的病毒抗原在血液中持续存在延长的或不确定的时期，引起慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。感染慢性持续性HBV的患者在发展中国家最常见。到1991年中期，仅亚洲就有约2.25亿慢性HBV携带者，全世界约有3亿携带者。慢性持续性肝炎可引起疲劳，肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。在西方工业化国家，HBV感染的高风险群体包括与HBV携带者或其血液样品接触的那些群体。HBV的流行病学实际上与HIV的流行病学非常相似，这就解释了为什么HBV感染在患有AIDS或HIV相关感染的患者中很常见。然而，HBV比HIV更具传染性。为了改善受感染宿主的痛苦和延长感染宿主的本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的化合物I的结晶形式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.16 US 62/051,0631.具有以下结构的化合物I的结晶形式：及其溶剂合物和水合物。2.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.8、11.4、11.6、17.7、22.3、23.9或26.0度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。3.权利要求1或2的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.8、11.4和11.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。4.权利要求1-3之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。5.权利要求1-4之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图1一致。6.权利要求1-5之一的结晶形式，特征在于，具有一个或多个在约133℃或约170℃的差示扫描量热法(DSC)吸热。7.权利要求1-4之一的结晶形式，特征在于，XRPD图谱具有在5.8、11.4、11.6、17.7、20.1、20.9、22.3、23.9、26.0和26.8度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；以及DSC吸热在约133℃和约170℃。8.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5或29.1度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。9.权利要求1或8之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在4.6、18.3、19.9、22.4和25.5度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。10.权利要求1或8-9之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在如下的峰：4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5和29.1度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。11.权利要求1或8-10之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图5一致。12.权利要求1或8-11之一的结晶形式，特征在于，具有一个或多个在约98℃或约253℃的差示扫描量热法(DSC)吸热。13.权利要求1或8-10之一的结晶形式，特征在于，XRPD图谱包括在4.6、9.2、15.8、17.8、18.3、19.2、19.9、22.4、25.5和29.1度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且DSC吸热在约98℃和约253℃。14.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.0、10.1、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9或25.2度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。15.权利要求1或14的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.0、21.5和22.0度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。16.权利要求1、14或15之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2和29.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。17.权利要求1或14-16之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图9一致。18.权利要求1或14-17之一的结晶形式，特征在于，差示扫描量热法(DSC)吸热在约181℃。19.权利要求1或14-16之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.0、10.1、15.2、16.9、20.3、21.5、22.0、23.9、25.2和29.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且DSC吸热在约181℃。20.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在4.1、18.1、18.7、23.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。21.权利要求1或20的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在4.1、8.8、16.8、18.1、18.7、19.7、21.1、21.4、23.8和26.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。22.权利要求1、20或21的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图13一致。23.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9或24.9度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。24.权利要求1或23的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.3、9.8和15.6度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。25.权利要求1、23或24的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9和24.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。26.权利要求1或23-25的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图20一致。27.权利要求1或23-26的结晶形式，特征在于，其差示扫描量热法(DSC)吸热在约141℃或约173℃。28.权利要求1或23-25之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.3、9.8、13.1、15.6、17.0、19.6、20.0、20.7、21.9和24.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且其DSC吸热在约173℃。29.权利要求1的结晶形式，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括三个或更多个如下的峰：5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9或23.9度2θ(±0.2度2θ)，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。30.权利要求1或29的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.5、10.8和16.0度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。31.权利要求1、29或30的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在约5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9和23.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得。32.权利要求1或29-31的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱基本上与图23一致。33.权利要求1或29-32的结晶形式，特征在于，其差示扫描量热法(DSC)吸热在约142℃。34.权利要求1或29-31之一的结晶形式，特征在于，其XRPD图谱包括在5.5、9.4、10.8、11.9、12.9、14.4、16.0、19.0、21.9、和23.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，其中所述XRPD使用CuKα1照射获得；并且DSC吸热在约142℃。35.制备权利要求1-7中任一项的化合物的结晶形式I的方法，包括：在适于制备形式I的条件下形成包含权利要求1至7中任一项所述的化合物和溶剂的混合物，所述溶剂包括C1-C3醇和二氯甲烷。36.权利要求35的方法，其中所述溶剂包括甲醇、乙醇、或异丙醇之一。37.权利要求35的方法，其中所述溶剂包括甲醇和二氯甲烷。38.权利要求35的方法，其中所述方法进一步包括将溶剂蒸发，由此形成形式I。39.制备权利要求1或8-13中任一项所述的化合物的结晶形式II的方法，包括：在适合于制备形式II的条件下形成包括权利要求1-7中任一项所述的化合物的形式I与氯仿的混合物。40.制备权利要求1或14-19中任一项所述的化合物的结晶形式III的方法，包括：将权利要求1-7之一的化合物的形式I加热至约130℃至约190℃的温度，由此制备形式III。41.权利要求40的方法，进一步包括将形式III冷却至室温。42.制备权利要求1或20-22中任一项的化合物的结晶形式IV的方法，包括：将权利要求1或8-13中任一项的化合物的形式II加热至约90℃至约250℃的温度，由此制备形式IV。43.制备权利要求1或23-28中任一项所述的化合物的结晶形式IX的方法，包括：在适于制备形式IX的条件下形成包含权利要求1-7中任一项所述的化合物的形式I、水和三氟乙醇的混合物。44.权利要求43的方法，其中所述三氟乙醇与水的比例为约10:1至约1:1(体积/体积)。45.权利要求43的方法，其中三氟乙醇与水的比例为约5:1(体积/体积)。46.制备权利要求1或29-34中任一项所述的化合物的结晶形式X的方法，包括：在适合于制备形式X的条件下形成权利要求1至7中任一项所述的化合物的形式I和氯仿的混合物。47.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物I的结晶形式，以及药学可接受的载体或赋形剂。48.权利要求47的组合物，其中所述化合物I的结晶形式为权利要求2至7中任一项所述的结晶形式。49.权利要求47或48的组合物，还包括至少一种其他治疗剂，选自：HBV组合药物、HBVDNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂)、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或装配抑制剂、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV治疗性疫苗、HBV预防性疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP(钠离子/牛磺胆酸共转运多肽)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组清道夫受体A(SRA)蛋白、Src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、短合成发夹RNA(sshRNA)、HBV抗体--包括靶向乙型肝炎病毒表面抗原的HBV抗体和双特异性抗体--以及“抗体样”治疗性蛋白(例如Fab衍生物、TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1的刺激剂、NOD2刺激剂、NOD1刺激剂、精氨酸酶-1抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制剂、IDO抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B-和T-淋巴细胞减毒抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT调节剂、CD47调节剂、SIRPα调节剂、ICOS调节剂、CD27调节剂、CD70调节剂、OX40调节剂、NKG2D调节剂、Tim-4调节剂、B7-H4调节剂、B7-H3调节剂、NKG2A调节剂、GITR调节剂、CD160调节剂、HEVEM调节剂、CD161调节剂、Axl调节剂、Mer调节剂、Tyro调节剂、基因调节剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPRCas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、以及乙型肝炎病毒复制抑制剂化合物。50.权利要求47或48的组合物，还包括至少一种其他治疗剂，其选自：(1)组合药物，其选自富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨ABX-203+拉米夫定+PEG-IFNα，以及ABX-203+阿德福韦+PEG-IFNα、INO-9112+RG7944(INO-1800)；(2)HBVDNA聚合酶抑制剂，其选自贝西福韦、恩替卡韦阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二新戊酰氧甲酯、富马酸替诺福韦二新戊酰氧甲酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、替比夫定普雷福韦、克来夫定、恩曲他滨利巴韦林、拉米夫定(Epivir-)、phosphazide、泛昔洛韦、SNC-019754、FMCA、fusolin、AGX-1009、AR-II-04-26、HS-10234和美他卡韦；(3)免疫调节剂，其选自林托莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、dermaVir、plaquenil(羟氯喹)、proleukin、羟基脲、麦考酚酸(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765和IR-103；(4)Toll-样受体7调节剂，其选自GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫德、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202RG-7863和RG-7795；(5)Toll-样受体8调节剂，其选自莫托莫德、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463；(6)Toll-样受体3调节剂，其选自林托莫德、聚-ICLC、MCT-465、MCT-475、Riboxxon、Riboxxim和ND-1.1；(7)干扰素α受体配体，其选自干扰素α-2b(Intron)、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α1bVeldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超级复合干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、PEG干扰素α-2bBioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、干扰素α-n1干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、IntermaxΑ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-BPDferon-B、干扰素α-2b(IFN、LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、OptipegA、Realfa2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、PEG干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Pegstat、rHSA-IFNα-2b和Interapo(Interapa)；(8)透明质酸酶抑制剂，其选自astodrimer；(9)IL-10调节剂；(10)HBsAg抑制剂，其选自HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC’；(11)Toll样受体9调节剂，其选自CYT003和CYT-003-QbG10；(12)亲环蛋白抑制剂，其选自OCB-030、SCY-635和NVP-018；(13)HBV预防性疫苗，其选自Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、HeberpentaL、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防性疫苗(AdvaxSuperD)、Hepatrol-07、GSK-223192A、Engerix重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，康泰生物制品)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊酵母，肌内，华兰生物工程)、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-HepB、Infanrix-DTaP-IPV-HepB-Hib、PentabioVaksinDTP-HB-Hib、Comvac4、Twinrix、Euvax-B、TritanrixHB、InfanrixHepB、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、YiTai、HeberbiovacHB、TrivacHB、GerVax、DTwP-HepB-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、RecombivaxHB、RevacBmcf、RevacB+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAG疫苗和DTaP-rHB-Hib疫苗；(14)HBV治疗性疫苗，其选自HBsAG-HBIG复合物、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、RevacBmcf、RevacB+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重组VLP-基治疗性疫苗(HBV感染，VLPBiotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B和LmHBV；(15)HBV病毒进入抑制剂，其选自MyrcludexB；(16)靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，其选自ISIS-HBVRx；(17)短干扰RNA(siRNA)，其选自TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAi和ARC-520；(18)核酸内切酶调节剂，其选自PGN-514；(19)核糖核苷酸还原酶抑制剂，其选自Trimidox；(20)乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，其选自汉黄芩素；(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·安德雷斯，B·H·布朗，K·M·迪亚斯，金裕中，P·罗伊斯勒，王芳，V·斯莫伦斯卡亚，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US